Uno studio sull'RGX-104 in pazienti con carcinoma polmonare avanzato e dell'endometrio

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere evidenza istologica o citologica di un tumore solido maligno o di un linfoma (qualsiasi istologia) e deve avere una malattia avanzata, definita come cancro metastatico o localmente avanzato e non resecabile (e per il quale non sono necessarie radioterapia aggiuntiva o altre terapie locoregionali considerato fattibile).
2. Con l'eccezione dell'aumento della dose con pembrolizumab più carboplatino/pemetrexed, i pazienti arruolati nelle fasi di aumento della dose devono avere una malattia resistente o recidivante in seguito alla terapia sistemica standard disponibile, o per i quali non esiste una terapia sistemica standard o una terapia ragionevole nelle condizioni del medico giudizio suscettibile di tradursi in un beneficio clinico o se tale terapia è stata rifiutata dal paziente. La documentazione del motivo deve essere fornita per i pazienti che non hanno ricevuto una terapia standard suscettibile di determinare un beneficio clinico.
3. Pazienti arruolati nelle fasi di espansione: la biopsia tumorale facoltativa può essere ottenuta durante il periodo di screening e verso l'inizio del Ciclo 2 o al momento del PD, se precedente. Se lo sperimentatore ritiene che una biopsia non sia nel migliore interesse del paziente, è necessario ottenere l'approvazione preventiva dal Medical Monitor per rinunciare a questo requisito.
4. Il paziente deve avere una malattia misurabile mediante tecniche di imaging standard secondo RECIST o criteri di risposta immuno-correlata (irRC; tutti i tipi di tumore tranne il linfoma) o criteri di risposta rivisti dell'International Working Group (IWG) per il linfoma maligno (solo linfoma). Per i pazienti sottoposti a precedente radioterapia, le lesioni misurabili devono trovarsi al di fuori di qualsiasi precedente campo di radiazioni, a meno che la progressione della malattia non sia stata documentata in quella sede della malattia successivamente alla radiazione.
5. Il paziente ha ≥18 anni.
6. Il paziente ha un PS ECOG di ≤1.

7. Il paziente ha un'adeguata funzione d'organo al basale, come dimostrato da quanto segue:

   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance calcolata della creatinina >30 ml/min (>45 ml/min per i pazienti trattati con carboplatino/pemetrexed).
   • Albumina sierica ≥2,5 g/dl;
   • Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN istituzionale.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN istituzionale. I pazienti arruolati in uno stadio di espansione possono avere ALT e AST < 5 × ULN istituzionale se il paziente ha metastasi epatiche;
   • Per i pazienti che non assumono warfarin o altri anticoagulanti orali: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT o aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. I pazienti che assumono warfarin devono assumere una dose stabile che si traduca in un INR stabile

8. Il paziente ha una funzione ematologica basale adeguata, come dimostrato da quanto segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Emoglobina ≥8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) durante i 14 giorni precedenti;
   • Conta piastrinica ≥100×109/L e nessuna trasfusione piastrinica nei 14 giorni precedenti.
9. Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) normale secondo i criteri istituzionali, come determinato dall'ecocardiografia (ECHO) o dalla scansione con acquisizione multigated (MUGA).
10. Se la paziente è una donna in età fertile (WOCBP), ha avuto un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane prima del trattamento.
11. Il paziente (uomini e WOCBP) accetta di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio e continuare a utilizzare metodi contraccettivi accettabili per 1 mese dopo l'ultima dose della terapia in studio. I pazienti sottoposti a terapia di combinazione devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili per la durata dello studio e continuare a utilizzare metodi contraccettivi accettabili per 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio.
12. - Il paziente ha firmato il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio.
13. Il paziente è in grado di aderire al programma delle visite dello studio e ad altri requisiti del protocollo, incluso il follow-up per la valutazione della sopravvivenza.
14. Il tessuto tumorale (da un minimo di 10 a un massimo di 15 vetrini non colorati, o blocco di paraffina, idealmente dalla biopsia più recente del paziente, deve essere reso disponibile prima della prima dose della terapia in studio.

15. Per le pazienti con carcinoma dell'endometrio arruolate nello stadio di espansione della combinazione di ipilimumab:

    • La paziente ha un carcinoma endometriale in stadio III, stadio IV o ricorrente, confermato istologicamente, con malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
    • Il paziente è eterozigote o omozigote per l'allele E2 del gene ApoE.
    • Il paziente è eterozigote o omozigote per l'allele E4 del gene ApoE
    • Il paziente può aver ricevuto fino a due linee di terapia precedente:

    Una precedente chemioterapia sistemica adiuvante e/o neoadiuvante a base di platino conta come una precedente linea di terapia.

    Una precedente terapia sistemica per malattia avanzata o ricorrente conta come una precedente linea di terapia (se non somministrata in ambito adiuvante o neoadiuvante).

    Una precedente terapia con un inibitore del checkpoint (anti PD-1/PD-L1) con o senza un inibitore dell'angiogenesi conta come una precedente linea di terapia.

    La precedente terapia ormonale e radioterapica non viene conteggiata come terapie precedenti. Il paziente ha a disposizione un campione di tessuto tumorale archiviato (preferibile) o in assenza ha documentato la determinazione dello stato di riparazione del mismatch (MMR).

    • Il paziente potrebbe non aver ricevuto un trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (ad esempio, prodotti che prendono di mira PD-L1, PD-1 o CTLA-4).
    • Il paziente non deve aver richiesto una paracentesi nelle precedenti 4 settimane né essere proiettato per richiedere una paracentesi entro le successive 8 settimane.

16. Per i pazienti con NSCLC arruolati negli stadi di incremento o espansione della dose della combinazione pembrolizumab più carboplatino/pemetrexed:

    • Il paziente deve avere evidenza istologica o citologica di NSCLC non squamoso di nuova diagnosi che è una malattia avanzata, definita come cancro metastatico (stadio 4) o localmente avanzato (stadio 3B) e non resecabile.
    • Il paziente ha la conferma che la terapia diretta contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) non è indicata.
    • Il paziente non ha ricevuto un precedente trattamento sistemico per la sua malattia avanzata/metastatica.
    • Solo per pazienti in fase di espansione: il blocco tumorale del paziente deve dimostrare l'espressione TPS di PD-L1
    • Il paziente deve avere una funzionalità d'organo e un performance status adeguati idonei al trattamento con un regime a base di platino e un inibitore del checkpoint.

17. Per i pazienti con SCLC arruolati nello stadio di espansione della combinazione con docetaxel:

    • Il paziente deve avere una diagnosi patologicamente confermata (da istologia o citologia) di SCLC, che è attualmente una malattia estesa (malattia al di fuori di un singolo porto di radiazione), o di cancro neuroendocrino metastatico con caratteristiche a piccole cellule o di alto grado. I pazienti con carcinoma neuroendocrino metastatico con caratteristiche a piccole cellule o di alto grado devono avere un referto patologico fornito allo sponsor prima del trattamento.
    • Il paziente deve aver dimostrato la progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino con o senza un inibitore PD-1/L1 per SCLC, o seguendo un regime di prima linea diverso e accettabile per i tumori neuroendocrini di alto grado.
    • Il paziente deve aver ricevuto non più di 1 precedente linea di terapia per malattia estesa.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente presenta tossicità clinicamente significative persistenti (grado ≥2) derivanti da una precedente terapia antitumorale (escluse neuropatia e alopecia correlate alla chemioterapia di grado 2 che sono consentite). Precedenti tossicità che hanno provocato anomalie di laboratorio dovrebbero essersi risolte al Grado ≤1, a meno che un'anomalia di grado superiore non sia consentita dai criteri di inclusione. Se è necessaria una terapia medica per il trattamento di un'anomalia di laboratorio, la dose e i valori di laboratorio devono essere stabili.

2. Se considerato per la terapia di associazione con nivolumab o ipilimumab, il paziente presenta:

   • Malattia polmonare clinicamente significativa non controllata.
   • Una storia di eventi oculari immuno-correlati di qualsiasi grado.
   • Una storia di evento avverso immuno-correlato di Grado ≥3 indipendentemente dall'agente incriminato.
   • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico in passato. I pazienti che non hanno richiesto un trattamento sistemico per almeno due anni possono essere arruolati previa autorizzazione previa discussione con il Medical Monitor (la terapia sostitutiva, ad es. forma di trattamento sistemico, ed è consentito).
   • Evidenza di polmonite non infettiva attiva o anamnesi di malattia polmonare interstiziale.
   • Rischio di riattivazione dell'epatite B o C.
   • Precedentemente ricevuto una terapia immunitaria che è stata interrotta a causa di eventi avversi immuno-correlati, indipendentemente dal grado.
   • Disturbo endocrino non controllato. I pazienti in terapia endocrina sostitutiva devono assumere una dose stabile.
3. - Il paziente ha ricevuto un trattamento con chemioterapia, radioterapia esterna o altra terapia antitumorale sistemica entro 14 giorni prima della somministrazione della terapia in studio (42 giorni per precedente nitrosourea o mitomicina-C; pazienti con carcinoma prostatico avanzato che stanno ricevendo l'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante ( Gli agonisti di LHRH) sono ammessi nello studio e devono continuare l'uso di questi agenti durante il trattamento in studio).
4. Il paziente ha ricevuto un trattamento con un agente antitumorale sistemico sperimentale entro 14 giorni prima della somministrazione della terapia in studio.
5. Il paziente ha ricevuto in precedenza un trattamento con RGX-104 o un altro agente sperimentale che è un noto agonista LXR.
6. Il paziente ha un tumore maligno attivo aggiuntivo che può confondere la valutazione degli endpoint dello studio. I pazienti con una storia pregressa di cancro con un sostanziale potenziale di recidiva devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'ingresso nello studio. Sono ammissibili i pazienti con le seguenti diagnosi neoplastiche concomitanti: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ (compresi carcinoma a cellule transizionali, neoplasia intraepiteliale cervicale e melanoma in situ), carcinoma della prostata confinato all'organo senza evidenza di malattia progressiva.
7. - Il paziente ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es., scompenso cardiaco non controllato o qualsiasi classe 3 o 4 della New York Heart Association (vedere Appendice 1), angina non controllata, anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o ictus nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, ipertensione o aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci).
8. - Il paziente ha una malattia polmonare incontrollata e clinicamente significativa (ad es. Malattia polmonare ostruttiva cronica, ipertensione polmonare) che secondo l'opinione dello sperimentatore metterebbe il paziente a rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio.
9. Il paziente ha metastasi cerebrali o leptomeningee note o sospette. L'imaging del sistema nervoso centrale (SNC) non è richiesto prima dell'ingresso nello studio a meno che non vi sia un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC. I pazienti con metastasi cerebrali stabili e trattate sono ammissibili a condizione che non vi sia evidenza di crescita della malattia del SNC all'imaging per almeno 8 settimane dopo la radioterapia o altra terapia ablativa locoregionale al SNC.
10. - Il paziente presenta una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione della terapia in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
11. - Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione incontrollata che richiede terapia, coagulazione intravascolare disseminata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
12. La paziente è incinta o sta allattando.
13. Il paziente ha uno stato positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana o per l'epatite B attiva o cronica o per l'epatite C.
14. Il paziente è ossigeno-dipendente.
15. Il paziente ha una storia di pancreatite.
16. Il paziente presenta ipercolesterolemia di grado ≥2 (colesterolo totale >300 mg/dL o >7,75 mmol/L) e/o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dL o >3,42 mmol/L) a digiuno.
17. QTcF >450 msec (maschi) o >470 msec (femmine).
18. Il paziente ha un'anomalia fisica o una condizione medica che limita la deglutizione di più pillole o ha una storia di mancata aderenza alle terapie orali.
19. Il paziente necessita di terapia con statine (ad es. rosuvastatina, atorvastatina, ecc.). Se il paziente sta assumendo una statina ma l'interruzione è considerata appropriata, la statina deve essere interrotta almeno 5 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
20. Il paziente richiede un trattamento con un farmaco che è un forte inibitore del CYP3A4 (boceprevir, claritromicina, conivaptan, succo di pompelmo, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, o voriconazolo).
21. Per la fase di escalation del docetaxel, pazienti con NSCLC con fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN istituzionale e AST o ALT > 1,5 × ULN istituzionale.

22. Per i pazienti con NSCLC arruolati negli stadi di incremento o espansione della dose della combinazione pembrolizumab più carboplatino/pemetrexed:

    • Il paziente ha ricevuto radioterapia al polmone che è> 30 Gray (Gy) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
    • Il paziente ha completato la radioterapia palliativa ≤7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
    • - Il paziente ha ricevuto la vaccinazione con virus vivo ≤30 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio
    • Il paziente presenta diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi peritoneale
    • Si prevede che il paziente richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica durante lo studio.
    • Il paziente ha ipersensibilità nota a un altro anticorpo monoclonale (mAb)
    • Il paziente ha sensibilità nota a qualsiasi componente del carboplatino o del pemetrexed
    • Il paziente non è in grado di interrompere l'aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), diversi da una dose di aspirina ≤1,3 g al giorno, per un periodo di 5 giorni (periodo di 8 giorni per agenti a lunga durata d'azione, come piroxicam)
    • Il paziente non è in grado o non vuole assumere integratori di acido folico o vitamina B12
23. Il paziente ha evidenza clinica o di laboratorio di una sindrome paraneoplastica.
24. Il paziente ha avuto una perdita di peso superiore al 10% del proprio peso corporeo nei 3 mesi precedenti.
25. Il paziente presenta qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, espone il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.