En undersøgelse af intranasal levende svækket influenzavaccine immunogenicitet og associationer med det nasopharyngeale mikrobiome blandt børn i Gambia (NASIMMUNE)

Formål Det overordnede mål med denne undersøgelse er at udføre en detaljeret immunogenicitetsundersøgelse af intranasal levende svækket influenzavaccine (LAIV; Nasovac-S, Serum Institute of India Pvt. Ltd.), herunder identifikation af tidlige molekylære signaturer forbundet med et robust slimhindeimmunrespons. Derudover vil undersøgelsesholdet undersøge, om det nasopharyngeale mikrobiom påvirker dette immunrespons, og om LAIV har en indvirkning på mikrobiomet.

I alt 365 raske børn i alderen 24 - 59 måneder vil blive rekrutteret i Gambia til denne undersøgelse.

Baggrund Både infektionsbyrden og brugen af ​​influenzavacciner hos børn fra Afrika syd for Sahara (SSA) er blevet overset. Der er begrænsede immunogenicitets- eller effektivitetsdata fra SSA af den meget anvendte Ann Arbor-stamme-afledte LAIV. Denne LAIV blev vist at have større relativ effekt sammenlignet med inaktiveret influenzavaccine hos børn i tidlige randomiserede kontrollerede forsøg. Der har dog været bekymring vedrørende lavere vaccineeffektivitet i USA i de seneste år.

Serum Institute of India Pvt. Ltd. har for nylig udviklet en trivalent LAIV (Nasovac-S) via en WHO-faciliteret donation af en russisk-afledt LAIV med den hensigt at opskalere leveringen af ​​LAIV til ressourcebegrænsede indstillinger. Baseret på indledende sikkerheds- og immunogenicitetsdata blev Nasovac-S licenseret i Indien og udstedte et WHO-prækvalifikationscertifikat i 2015. To placebokontrollerede effektstudier med Nasovac-S blev for nylig udført i Bangladesh og Senegal (i børn i alderen henholdsvis 24 - 59 måneder og 24 - 71 måneder), hvilket gav blandede og kontrasterende resultater. I Senegal blev der ikke fundet nogen effekt mod den cirkulerende pandemiske H1N1-influenzastamme (-9,7 %, 95 % CI -62,6, 26,1). I Bangladesh var den samlede vaccineeffektivitet til vaccinematchede stammer, i en undersøgelse med identisk design, 57,5 ​​% (95 % CI 43,6, 68,0), med effekt mod H1N1 og H3N2, 50,0 % (95 % CI 9,2, 72,5) og 60,4 % (95 % CI 44,8, 71,6). Årsagen til uoverensstemmelsen i disse undersøgelser eller den dårligere ydeevne af H1N1-komponenten er ikke klar og understreger behovet for at foretage detaljerede immunogenicitetsundersøgelser af denne vaccine i SSA. I en bredere bemærkning er de nøjagtige immunologiske virkningsmekanismer af LAIV også underudforsket.

Undersøgelsestype:

Interventionel

Design:

Alle primære mål vil blive løst gennem gennemførelsen af ​​et fase 4, randomiseret, kontrolleret klinisk vaccineforsøg. I alt 330 raske børn i alderen 24 - 59 måneder vil blive indskrevet i en af ​​tre grupper af lige størrelse (3 x 110 børn):

(i) LAIV-vaccineret (Gruppe A - blodprøve på dag 0, 2, 21) (ii) LAIV-vaccineret (Gruppe B - blodprøve på dag 0, 7, 21) (iii) Kontrolgruppe (Gruppe C)

Undersøgelsen er ikke blind, men gruppetildeling vil blive skjult for efterforskerteamet, og blokrandomisering stratificeret efter køn vil blive udført.

To LAIV-vaccinerede grupper er inkluderet for at opnå flere udforskningsmål, som kræver blodprøvetagning på forskellige tidspunkter efter vaccination, samtidig med at antallet af gange, børn blødes, minimeres. De uvaccinerede forsøgspersoner vil fungere som en kontrolgruppe med det primære formål at vurdere virkningen af ​​LAIV på det nasopharyngeale mikrobiom.

Yderligere 35 raske børn i alderen 24 - 59 måneder vil blive rekrutteret i 2. fase af rekruttering (ca. jan - juni 2018) for at vurdere, hvordan modulering af nasopharyngeal mikrobiom med antibiotika påvirker slimhindeimmunogeniciteten over for LAIV. Disse forsøgspersoner vil blive matchet så tæt som muligt af præ-antibiotisk nasopharyngeal mikrobiom profil, alder og køn (i den rækkefølge af præference), i en eksplorativ indlejret case-kontrol undersøgelse, til n = 35 børn rekrutteret i det kliniske hovedforsøg.

Officiel titel En undersøgelse af intranasal levende svækket influenzavaccine-immunogenicitet og associationer med det nasopharyngeale mikrobiom blandt børn i Gambia (NASIMMUNE-undersøgelsen)

Primære resultatmål

• At identificere nye tidlige systemiske og mucosale molekylære signaturer efter LAIV, der er forbundet med efterfølgende robuste nasale og orale influenzaspecifikke immunoglobulin A (IgA)-responser, for at give indsigt i mekanismerne for vellykket slimhindeimmunisering
• At identificere sammenhænge mellem nasopharyngeal mikrobiota og nasale og orale influenzaspecifikke IgA-responser post-LAIV hos gambiske børn, for at undersøge, om mikrobiomvariabilitet kan forklare suboptimale immunresponser hos nogle individer til levende intranasale slimhindevacciner i Afrika syd for Sahara
• At fastslå om LAIV påvirker det nasopharyngeale mikrobiom, med et specifikt fokus på byrden af ​​S. pneumoniae