Studie imunogenicity intranazální živé atenuované vakcíny proti chřipce a souvislostí s nasofaryngeálním mikrobiomem u dětí v Gambii (NASIMMUNE)

Účel Celkovým cílem této studie je provést podrobnou studii imunogenicity intranazální živé atenuované vakcíny proti chřipce (LAIV; Nasovac-S, Serum Institute of India Pvt. Ltd.), včetně identifikace časných molekulárních signatur spojených s robustní slizniční imunitní odpovědí. Kromě toho bude studijní tým zkoumat, zda nasofaryngeální mikrobiom ovlivňuje tuto imunitní odpověď a zda má LAIV vliv na mikrobiom.

Do této studie bude v Gambii přijato celkem 365 zdravých dětí ve věku 24 - 59 měsíců.

Pozadí Jak břemeno infekce, tak používání vakcín proti chřipce u dětí ze subsaharské Afriky (SSA) byly zanedbávány. Existují omezené údaje o imunogenicitě nebo účinnosti z SSA široce používaného LAIV odvozeného z kmene Ann Arbor. V raných randomizovaných kontrolovaných studiích se ukázalo, že tato vakcína LAIV má u dětí vyšší relativní účinnost ve srovnání s inaktivovanou vakcínou proti chřipce. V posledních letech však v USA panuje obava z nižší účinnosti vakcíny.

Serum Institute of India Pvt. Ltd. nedávno vyvinula trivalentní LAIV (Nasovac-S) prostřednictvím WHO zprostředkovaného darováním LAIV pocházející z Ruska, se záměrem rozšířit poskytování LAIV do prostředí s omezenými zdroji. Na základě počátečních údajů o bezpečnosti a imunogenicitě byl Nasovac-S licencován v Indii a v roce 2015 byl udělen certifikát WHO prekvalifikace. Nedávno byly provedeny dvě placebem kontrolované studie účinnosti s použitím Nasovac-S v Bangladéši a Senegalu (u dětí ve věku 24–59 měsíců a 24–71 měsíců), které poskytly smíšené a kontrastní výsledky. V Senegalu nebyla zjištěna žádná účinnost proti cirkulujícímu pandemickému chřipkovému kmeni H1N1 (-9,7 %, 95% CI -62,6, 26,1). V Bangladéši byla celková účinnost vakcíny proti kmenům odpovídajícím vakcíně ve studii identického designu 57,5 ​​% (95% CI 43,6, 68,0), s účinností proti H1N1 a H3N2 50,0 % (95 % CI 9,2, 72,5) a 60,4 % (95 % CI 44,8, 71,6). Důvod nesrovnalostí v těchto studiích nebo horší účinnost složky H1N1 není jasný a zdůrazňuje potřebu provést podrobné studie imunogenicity této vakcíny v SSA. V širším smyslu jsou přesné imunologické mechanismy účinku LAIV také nedostatečně prozkoumány.

Typ studie:

Intervenční

Design:

Všechny primární cíle budou řešeny provedením fáze 4, randomizované, kontrolované klinické studie vakcíny. Celkem 330 zdravých dětí ve věku 24 - 59 měsíců bude zařazeno do jedné ze tří stejně velkých skupin (3 x 110 dětí):

(i) očkovaní LAIV (skupina A - vzorek krve v den 0, 2, 21) (ii) očkovaní LAIV (skupina B - vzorek krve 0, 7, 21) (iii) kontrolní skupina (skupina C)

Studie není zaslepená, ale rozdělení do skupin bude před výzkumným týmem skryto a provede se bloková randomizace stratifikovaná podle pohlaví.

Jsou zahrnuty dvě skupiny vakcinované LAIV, aby bylo dosaženo několika výzkumných cílů, které vyžadují odběr vzorků krve v různých časech po očkování, přičemž se minimalizuje počet případů, kdy děti vykrvácí. Neočkované subjekty budou sloužit jako kontrolní skupina pro primární cíl posouzení dopadu LAIV na nazofaryngeální mikrobiom.

Dalších 35 zdravých dětí ve věku 24 - 59 měsíců bude přijato ve 2. fázi náboru (přibližně leden - červen 2018), aby se posoudilo, jak modulace nazofaryngeálního mikrobiomu antibiotiky ovlivňuje slizniční imunogenicitu vůči LAIV. Tito jedinci budou co nejpřesněji odpovídat profilu nazofaryngeálního mikrobiomu před antibiotiky, věku a pohlaví (v tomto pořadí preferencí) v průzkumné vnořené studii případ-kontrola s n = 35 dětmi zařazenými do hlavní klinické studie.

Oficiální název Studie intranazální živé atenuované imunogenicity vakcíny proti chřipce a asociace s nasofaryngeálním mikrobiomem u dětí v Gambii (studie NASIMMUNE)

Primární měření výsledku

• Identifikovat nové časné systémové a slizniční molekulární podpisy po LAIV, které jsou spojeny s následnými robustními nazálními a orálními chřipkovými specifickými imunoglobulinovými A (IgA) reakcemi, s cílem poskytnout vhled do mechanismů úspěšné slizniční imunizace
• Identifikovat souvislosti mezi nasofaryngeální mikrobiotou a nazální a orální chřipkovou specifickou IgA odpovědí po LAIV u gambijských dětí, prozkoumat, zda variabilita mikrobiomu může vysvětlit suboptimální imunitní odpovědi u některých jedinců na živé intranazální slizniční vakcíny v subsaharské Africe
• Zjistit, zda LAIV ovlivňuje nazofaryngeální mikrobiom, se specifickým zaměřením na zátěž S. pneumoniae