Eine Studie zur intranasalen Immunogenität von abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoffen und zum Zusammenhang mit dem nasopharyngealen Mikrobiom bei Kindern in Gambia (NASIMMUNE)

Zweck Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist die Durchführung einer detaillierten Immunogenitätsstudie des intranasalen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffs (LAIV; Nasovac-S, Serum Institute of India Pvt. Ltd.), einschließlich der Identifizierung früher molekularer Signaturen, die mit einer robusten mukosalen Immunantwort verbunden sind. Darüber hinaus wird das Studienteam untersuchen, ob das nasopharyngeale Mikrobiom diese Immunantwort beeinflusst und ob LAIV einen Einfluss auf das Mikrobiom hat.

Für diese Studie werden in Gambia insgesamt 365 gesunde Kinder im Alter von 24 bis 59 Monaten rekrutiert.

Hintergrund Sowohl die Infektionslast als auch der Einsatz von Grippeimpfstoffen bei Kindern aus Subsahara-Afrika (SSA) wurden vernachlässigt. Es liegen nur begrenzte Daten zur Immunogenität oder Wirksamkeit von SSA des weit verbreiteten, vom Ann-Arbor-Stamm abgeleiteten LAIV vor. In frühen randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass dieser LAIV im Vergleich zum inaktivierten Grippeimpfstoff bei Kindern eine höhere relative Wirksamkeit aufweist. Allerdings gab es in den letzten Jahren Bedenken hinsichtlich einer geringeren Wirksamkeit des Impfstoffs in den USA.

Das Serum Institute of India Pvt. Ltd. hat kürzlich über eine von der WHO geförderte Spende eines aus Russland stammenden LAIV ein trivalentes LAIV (Nasovac-S) entwickelt, mit der Absicht, die Bereitstellung von LAIV auf ressourcenbeschränkte Umgebungen auszuweiten. Basierend auf ersten Sicherheits- und Immunogenitätsdaten wurde Nasovac-S in Indien zugelassen und erhielt 2015 ein Präqualifikationszertifikat der WHO. Kürzlich wurden in Bangladesch und Senegal zwei placebokontrollierte Wirksamkeitsstudien mit Nasovac-S durchgeführt (bei Kindern im Alter von 24 bis 59 Monaten bzw. 24 bis 71 Monaten), die gemischte und gegensätzliche Ergebnisse lieferten. Im Senegal wurde keine Wirksamkeit gegen den zirkulierenden pandemischen Influenzastamm H1N1 festgestellt (-9,7 %, 95 %-KI -62,6, 26,1). In Bangladesch betrug die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs gegenüber mit dem Impfstoff übereinstimmenden Stämmen in einer Studie mit identischem Design 57,5 ​​% (95 %-KI 43,6, 68,0), wobei die Wirksamkeit gegen H1N1 und H3N2 50,0 % betrug. (95 %-KI 9,2; 72,5) bzw. 60,4 % (95 %-KI 44,8; 71,6). Der Grund für die Diskrepanz in diesen Studien oder die schlechtere Leistung der H1N1-Komponente ist nicht klar und unterstreicht die Notwendigkeit, detaillierte Immunogenitätsstudien dieses Impfstoffs bei SSA durchzuführen. Im weiteren Sinne sind die genauen immunologischen Wirkmechanismen von LAIV ebenfalls unzureichend erforscht.

Studientyp:

Interventionell

Design:

Alle Hauptziele werden durch die Durchführung einer randomisierten, kontrollierten klinischen Impfstoffstudie der Phase 4 erreicht. Insgesamt werden 330 gesunde Kinder im Alter von 24 bis 59 Monaten in eine von drei gleich großen Gruppen (3 x 110 Kinder) aufgenommen:

(i) LAIV-geimpft (Gruppe A – Blutprobe am Tag 0, 2, 21) (ii) LAIV-geimpft (Gruppe B – Blutprobe am Tag 0, 7, 21) (iii) Kontrollgruppe (Gruppe C)

Die Studie ist nicht verblindet, aber die Gruppenzuteilung wird dem Forscherteam verborgen bleiben und es wird eine nach Geschlecht stratifizierte Blockrandomisierung durchgeführt.

Zwei LAIV-geimpfte Gruppen werden einbezogen, um mehrere Forschungsziele zu erreichen, die eine Blutentnahme zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Impfung erfordern und gleichzeitig die Häufigkeit von Blutungen bei Kindern minimieren. Die ungeimpften Probanden dienen als Kontrollgruppe für das primäre Ziel, die Auswirkungen von LAIV auf das nasopharyngeale Mikrobiom zu beurteilen.

Weitere 35 gesunde Kinder im Alter von 24 bis 59 Monaten werden in der 2. Rekrutierungsphase (ca. Januar bis Juni 2018) rekrutiert, um zu beurteilen, wie sich die Modulation des nasopharyngealen Mikrobioms mit Antibiotika auf die mukosale Immunogenität gegenüber LAIV auswirkt. Diese Probanden werden in einer explorativen verschachtelten Fall-Kontroll-Studie anhand ihres präantibiotischen nasopharyngealen Mikrobiomprofils, ihres Alters und ihres Geschlechts (in dieser Reihenfolge der Präferenz) so genau wie möglich an n = 35 Kinder angepasst, die in der klinischen Hauptstudie rekrutiert wurden.

Offizieller Titel: Eine Studie über die Immunogenität intranasaler abgeschwächter Influenza-Lebendimpfstoffe und ihre Zusammenhänge mit dem nasopharyngealen Mikrobiom bei Kindern in Gambia (NASIMMUNE-Studie)

Primäre Ergebnismaße

• Identifizierung neuer früher systemischer und mukosaler molekularer Signaturen nach LAIV, die mit nachfolgenden robusten nasalen und oralen Influenza-spezifischen Immunglobulin A (IgA)-Reaktionen verbunden sind, um Einblick in die Mechanismen einer erfolgreichen Schleimhautimmunisierung zu geben
• Um Zusammenhänge zwischen der nasopharyngealen Mikrobiota und nasalen und oralen Influenza-spezifischen IgA-Reaktionen nach LAIV bei gambischen Kindern zu identifizieren, soll untersucht werden, ob die Variabilität des Mikrobioms suboptimale Immunreaktionen bei einigen Personen auf intranasale Schleimhautimpfstoffe in Subsahara-Afrika erklären kann
• Um festzustellen, ob LAIV Auswirkungen auf das nasopharyngeale Mikrobiom hat, mit besonderem Schwerpunkt auf der Belastung durch S. pneumoniae