En studie av intranasalt levande försvagat influensavaccins immunogenicitet och associationer med nasofarynxmikrobiomet bland barn i Gambia (NASIMMUNE)

Syfte Det övergripande målet med denna studie är att genomföra en detaljerad immunogenicitetsstudie av intranasalt levande försvagat influensavaccin (LAIV; Nasovac-S, Serum Institute of India Pvt. Ltd.), inklusive identifiering av tidiga molekylära signaturer associerade med ett robust mukosalt immunsvar. Dessutom kommer studiegruppen att undersöka om den nasofaryngeala mikrobiomet påverkar detta immunsvar och om LAIV har en inverkan på mikrobiomet.

Totalt kommer 365 friska barn i åldern 24 - 59 månader att rekryteras i Gambia för denna studie.

Bakgrund Både infektionsbördan och användningen av influensavaccin hos barn från Afrika söder om Sahara (SSA) har försummats. Det finns begränsade immunogenicitets- eller effektdata från SSA för den allmänt använda Ann Arbor-stamhärledda LAIV. Detta LAIV visades ha större relativ effekt jämfört med inaktiverat influensavaccin hos barn i tidiga randomiserade kontrollerade studier. Det har dock funnits oro för lägre vaccineffektivitet i USA de senaste åren.

Serum Institute of India Pvt. Ltd. har nyligen utvecklat en trivalent LAIV (Nasovac-S) via en WHO-understödd donation av ett ryskt LAIV, med avsikten att skala upp tillhandahållandet av LAIV till resursbegränsade inställningar. Baserat på initiala säkerhets- och immunogenicitetsdata, licensierades Nasovac-S i Indien och beviljades ett WHO-förkvalificeringscertifikat 2015. Två placebokontrollerade effektstudier med Nasovac-S genomfördes nyligen i Bangladesh och Senegal (på barn i åldern 24 - 59 månader respektive 24 - 71 månader), vilket gav blandade och kontrasterande resultat. I Senegal hittades ingen effekt mot den cirkulerande pandemiska H1N1-influensastammen (-9,7 %, 95 % KI -62,6, 26,1). I Bangladesh var vaccinets totala effektivitet mot vaccinmatchade stammar, i en studie med identisk design, 57,5 ​​% (95 % KI 43,6, 68,0), med effekt mot H1N1 och H3N2, 50,0 % (95 % KI 9,2, 72,5) respektive 60,4 % (95 % KI 44,8, 71,6). Orsaken till avvikelsen i dessa studier eller den sämre prestandan hos H1N1-komponenten är inte klar och understryker behovet av att genomföra detaljerade immunogenicitetsstudier av detta vaccin i SSA. I en vidare anmärkning är de exakta immunologiska verkningsmekanismerna för LAIV också underutforskade.

Studietyp:

Interventionell

Design:

Alla primära mål kommer att tillgodoses genom genomförandet av en fas 4, randomiserad, kontrollerad klinisk vaccinprövning. Totalt 330 friska barn i åldrarna 24 - 59 månader kommer att skrivas in i en av tre grupper av lika storlek (3 x 110 barn):

(i) LAIV-vaccinerad (Grupp A - blodprov dag 0, 2, 21) (ii) LAIV-vaccinerad (Grupp B - blodprov dag 0, 7, 21) (iii) Kontrollgrupp (Grupp C)

Studien är inte förblindad, men grupptilldelning kommer att döljas från forskarteamet och blockrandomisering stratifierad efter kön kommer att genomföras.

Två LAIV-vaccinerade grupper ingår för att uppnå flera undersökningsändamål, som kräver blodprov vid olika tidpunkter efter vaccination, samtidigt som antalet gånger barn blöder minimeras. De ovaccinerade försökspersonerna kommer att fungera som en kontrollgrupp för det primära målet att bedöma effekten av LAIV på den nasofaryngeala mikrobiomet.

Ytterligare 35 friska barn i åldrarna 24 - 59 månader kommer att rekryteras i den andra fasen av rekryteringen (ungefär jan - juni 2018) för att bedöma hur modulering av nasofarynxmikrobiomet med antibiotika påverkar den mukosala immunogeniciteten mot LAIV. Dessa ämnen kommer att matchas så nära som möjligt av pre-antibiotisk nasofaryngeal mikrobiomprofil, ålder och kön (i den prioritetsordningen), i en explorativ kapslad fall-kontrollstudie, till n = 35 barn som rekryterats i den huvudsakliga kliniska studien.

Officiell titel A Study of Intranasal Live Attenuated Influenza Vaccine Immunogenicity and Associations with the Nasopharyngeal Microbiome Among Children in Gambia (NASIMMUNE-studien)

Primära utfallsmått

• Att identifiera nya tidiga systemiska och mukosala molekylära signaturer efter LAIV som är associerade med efterföljande robusta nasala och orala influensaspecifika immunglobulin A (IgA)-svar, för att ge insikt i mekanismerna för framgångsrik mukosal immunisering
• För att identifiera samband mellan nasofaryngeal mikrobiota och nasala och orala influensaspecifika IgA-svar efter LAIV hos gambiska barn, för att undersöka om mikrobiomvariabilitet kan förklara suboptimala immunsvar hos vissa individer för levande intranasala mukosala vacciner i Afrika söder om Sahara
• Att fastställa om LAIV påverkar nasofaryngeal mikrobiomet, med särskilt fokus på bördan av S. pneumoniae