Ixazomib, Gemcitabin og Doxorubicin til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk nyrekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk RMC histologisk bekræftet af ekspertpatologisk gennemgang og tab af SMARCB1-farvning ved immunhistokemi. Også berettigede er patienter med andre sjældne SMARCB1-negative tumorer i nyren, såsom fremskreden eller metastatisk uklassificeret nyrecellecarcinom med medullær fænotype (en sjælden RMC-variant, der forekommer hos personer uden seglhæmoglobinopatier) og maligne rhabdoide tumorer, der opstår hos voksne. Principal investigator (PI) er den endelige dommer i spørgsmål relateret til berettigelse.
• Patienter vil være berettigede, uanset om de tidligere har fået foretaget nefrektomi eller stadig har deres primære tumor in-situ. Patienter med tidligere nefrektomi kan screenes for tilmelding til enhver tid efter proceduren.
• Patienter skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted, defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) og måler >= 15 mm med konventionelle teknikker eller >= 10 mm med mere følsomme teknikker såsom magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller spiral computertomografi (CT) scanning. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen. Patienter med sygdom, der er begrænset til knogle, kan være berettiget, hvis der er en målbar lytisk defekt, eller en serummarkør er forhøjet (> 4 x øvre normalgrænse [ULN]). PI'en er den endelige dommer i spørgsmål relateret til målbarhed.
• Patienter kan have modtaget tidligere immunterapier såsom anti-PD1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 immun checkpoint hæmmere, eller målrettede behandlinger såsom sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, bevacizumab, erlotinib og everolimus eller evt. cytotoksiske kemoterapiregimer med undtagelse af regimer med en kombination af gemcitabin >= 800 mg/m^2 plus adriamycin >= 30 mg/m^2. Derudover må den samlede livstidsdosis af doxorubicin før optagelse ikke overstige 382 mg/m^2, da disse ville udelukke patienter fra at modtage mindst 4 cyklusser af induktionsterapi i henhold til forsøgsprotokollen. Patienter må ikke have fået nogen proteasomhæmmere såsom bortezomib eller carfilzomib.
• Der skal være tegn på progression på eller efter sidste modtagne behandlingsregime.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2. BEMÆRK: Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men er mobil i kørestol, anses forsøgspersonen for at være ambulant med henblik på at vurdere deres præstationsstatus.
• Unge patienter i alderen 12 år og ældre er tilladt med underskrevet samtykke og forældresamtykke i henhold til institutionelle retningslinjer og krav, så længe deres kropsoverfladeareal (BSA) er >=1,2 givet, at dette er den nedre grænse, for hvilken uafhængigheden mellem BSA og ixazomib eksponering er blevet konstateret.
• Hæmoglobin >= 9 g/dl (behandling tilladt). Kan modtage transfusion (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• Absolut neutrofiltal >= 1000/uL. Uden vækstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i mindst 14 dage (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• Blodplader >= 75.000/uL. Blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterierne er ikke tilladt inden for 3 dage før studieindskrivning (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• Total bilirubin =< 1,5 mg/dl. For patienter med Gilberts sygdom bør total bilirubin være =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L) (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel ULN, undtagen ved kendt levermetastaser, hvori kan være =< 5 x ULN i henhold til gældende anbefalinger fra American Society of Clinical Oncology. Ca. 15 % af patienterne med RMC udvikler levermetastaser (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• Kreatininclearance > 30 ml/kg/1,73 m^2. Hvis kreatinin ikke er < 1,5 x ULN, skal du beregne efter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionel standard (inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne).
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN før studiestart. Terapeutisk antikoagulering med warfarin er tilladt, hvis mål-INR =< 3 på en stabil dosis warfarin eller et andet oralt antikoagulant, eller på en stabil dosis lavmolekylært heparin (LMW) i > 2 uger (14 dage) på tidspunktet for indskrivning. Patienter, der har levermetastaser, der resulterer i INR og/eller PTT > 1,5 x ULN og kræver kronisk (>= 3 måneder) antikoagulering, er ikke tilladt.
• Patienter skal have en målt ejektionsfraktion på mindst 45 % målt ved enten multigated acquisition (MUGA) scanning, ekkokardiogram, stresstest eller ventrikulografi.
• Patienter med kontrollerede hjernemetastaser er tilladt efter protokol, hvis de har solitære hjernemetastaser, der er asymptomatiske og ikke kræver behandling, eller som er blevet kirurgisk resekeret eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uden tilbagefald eller ødem i 1 måned (4 uger).

• Kvindelige patienter, der

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
• Kvinder må ikke amme.
• WOCBP skal acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra indskrivningstidspunktet for varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet plus 30 dage ( varigheden af ​​ægløsningscyklussen) i i alt 5 måneder efter endt behandling, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder). Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler.
• Afholdenhed er kun acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, abstinenserhverv for at komme ind i et klinisk forsøg, metoder efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Forsøgspersoner, der vælger fuldstændig afholdenhed, er ikke forpligtet til at bruge en anden præventionsmetode, men kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemiddel(er) plus 90 dages varighed af sædomsætning) i i alt 5 måneder efter endt behandling.
• Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i disse afsnit.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion. Patienter med en anden malignitet på vagt og ventetid uden behov for behandling kan tilmeldes denne undersøgelse.
• Patienter må ikke have modtaget kræftbehandlinger (herunder kemoterapi og målrettet terapi) inden for 2 uger (14 dage) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før undersøgelsesdag 1. Patienter, der har afsluttet palliativ strålebehandling mere end 14 dage før undersøgelsesdag 1, er berettigede. Hvis det involverede felt er lille, vil 7 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af ixazomib.
• Patienter, som har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade (skade, der kræver > 4 uger [28 dage] at heles) inden for 4 uger (28 dage) efter start af studielægemidlet, patienter, som ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større kirurgi (defineret som krævende generel anæstesi) eller patienter, der forventes at kræve større operation, bortset fra cytoreduktiv nefrektomi +/- retroperitoneal lymfeknudedissektion, i løbet af undersøgelsen.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Positiv test for hepatitis B-virus (HBV) ved hjælp af HBV overfladeantigen (HBVsAg) test (uanset HBV deoxyribonukleinsyre [DNA] niveauer eller IgM hepatitis B virus kerne antistof [anti-HBc] status) eller positiv test for hepatitis C virus (HCV) ) under anvendelse af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal aktiv infektion bekræftes ved hepatitis C RNA-testning for at patienten kan udelukkes.
• Patienten har >= grad 3 perifer neuropati, eller grad 2 perifer neuropati med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af ixazomib, herunder synkebesvær, refraktær kvalme og opkastning, ukontrolleret diarré, malabsorption, betydelig tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation, brug af ernæringssonder. PI'en er den endelige dommer i spørgsmål relateret til berettigelse.
• Systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af ixazomib med stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon.
• Patienter, der samtidig får systemisk behandling for nyrecellekræft, er udelukket.
• Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York heart Association klasse III eller IV.
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.
  • Alvorligt nedsat lungefunktion defineret som iltmætning (O2), der er 92 % eller mindre i hvile på rumluft.
  • Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose > 1,5 x ULN.
  • Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som at udvise vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring) på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
  • Kendt aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom. Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens.
• Patienter må ikke have andre sygdomme, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​ixazomib, gemcitabin eller doxorubicin, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen eller gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder som defineret ovenfor. Hvis der anvendes barrierepræventionsmidler, skal disse fortsættes gennem hele forsøget af begge køn. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode.
• Manglende fuldstændig restituering (dvs. =< grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi.
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.