Ixazomib, Gemcitabine en Doxorubicine bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde nierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde RMC histologisch bevestigd door deskundige pathologiebeoordeling en verlies van SMARCB1-kleuring door immunohistochemie. Ook in aanmerking komen patiënten met andere zeldzame SMARCB1-negatieve tumoren van de nier, zoals gevorderd of gemetastaseerd niet-geclassificeerd niercelcarcinoom met medullair fenotype (een zeldzame RMC-variant die voorkomt bij personen zonder sikkelhemoglobinopathieën) en kwaadaardige rhabdoïde tumoren met aanvang op volwassen leeftijd. De hoofdonderzoeker (PI) is de uiteindelijke scheidsrechter bij vragen over geschiktheid.
• Patiënten komen in aanmerking, ongeacht of ze eerder een nefrectomie hebben ondergaan of hun primaire tumor nog in situ hebben. Patiënten met eerdere nefrectomie kunnen op elk moment na de procedure worden gescreend voor inschrijving.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) en >= 15 mm meet met conventionele technieken of >= 10 mm met meer gevoelige technieken zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of spiraal computertomografie (CT) scan. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling. Patiënten met een ziekte beperkt tot het bot kunnen in aanmerking komen als er een meetbaar lytisch defect aanwezig is of als een serummarker verhoogd is (> 4 x bovengrens van normaal [ULN]). De PI is de uiteindelijke arbiter in vragen over meetbaarheid.
• Patiënten kunnen eerdere immunotherapieën hebben gekregen, zoals anti-PD1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-immuuncontrolepuntremmers, of gerichte therapieën zoals sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, bevacizumab, erlotinib en everolimus, of een andere regimes met cytotoxische chemotherapie, met uitzondering van regimes met een combinatie van gemcitabine >= 800 mg/m^2 plus adriamycine >= 30 mg/m^2. Bovendien mag de totale levenslange dosis doxorubicine voorafgaand aan inschrijving niet hoger zijn dan 382 mg/m^2, aangezien dit patiënten zou beletten om ten minste 4 cycli van inductietherapie van het onderzoeksprotocol te ontvangen. Patiënten mogen geen proteasoomremmers zoals bortezomib of carfilzomib hebben gekregen.
• Er moet bewijs zijn van progressie tijdens of na de laatste ontvangen behandeling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2. OPMERKING: Als de proefpersoon niet kan lopen als gevolg van verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, wordt de proefpersoon beschouwd als ambulant om zijn prestatiestatus te beoordelen.
• Adolescente patiënten van 12 jaar en ouder zijn toegestaan ​​met ondertekende instemming en toestemming van de ouders volgens de richtlijnen en vereisten van de instelling, zolang hun lichaamsoppervlak (BSA) >=1,2 is, aangezien dit de ondergrens is waarvoor de onafhankelijkheid tussen BSA en blootstelling aan ixazomib is vastgesteld.
• Hemoglobine >= 9 g/dl (behandeling toegestaan). Kan een transfusie krijgen (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/uL. Zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Bloedplaatjes >= 75.000/uL. Transfusies van bloedplaatjes om patiënten te helpen voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zijn niet toegestaan ​​binnen 3 dagen vóór deelname aan het onderzoek (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dl. Voor patiënten met de ziekte van Gilbert moet het totale bilirubine =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L) zijn (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionele ULN, behalve bij bekende levermetastasen, waarbij =< 5 x kan zijn ULN volgens de huidige aanbevelingen van de American Society of Clinical Oncology. Ongeveer 15% van de patiënten met RMC ontwikkelt levermetastasen (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Creatinineklaring > 30 ml/kg/1,73 m^2. Als creatinine niet < 1,5 x ULN is, bereken dan met behulp van Cockcroft-Gault-methoden of lokale institutionele standaard (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Therapeutische antistolling met warfarine is toegestaan ​​als doel-INR =< 3 op een stabiele dosis warfarine of een ander oraal anticoagulans, of op een stabiele dosis heparine met een laag moleculair gewicht (LMW) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van inschrijving. Patiënten met levermetastasen resulterend in INR en/of PTT > 1,5 x ULN en die chronische (>= 3 maanden) antistolling nodig hebben, worden niet toegelaten.
• Patiënten moeten een gemeten ejectiefractie van ten minste 45% hebben, zoals gemeten door ofwel multigated acquisitie (MUGA) scan, echocardiogram, stresstest of ventriculografie.
• Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen worden volgens protocol toegelaten als ze een solitaire hersenmetastase hebben die asymptomatisch is en geen behandeling behoeft of die chirurgisch is verwijderd of behandeld met radiochirurgie of gammames, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken).

• Vrouwelijke patiënten die

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• WOCBP moet ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethode(n) toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen ( duur van de ovulatoire cyclus) gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling, of ga ermee akkoord echte onthouding toe te passen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden). Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen.
• Onthouding is alleen acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische onthouding, belijdenis van onthouding voor deelname aan een klinische proef, methoden na de ovulatie) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. status na vasectomie), moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen duur van spermaturnover) gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling.
• Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubrieken.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die een andere maligniteit hebben gediagnosticeerd of behandeld binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of die eerder een andere maligniteit hebben gediagnosticeerd en enig bewijs hebben van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan. Patiënten met een andere maligniteit die wachten en wachten zonder dat behandeling nodig is, kunnen in deze studie worden opgenomen.
• Patiënten mogen geen antikankerbehandelingen (waaronder chemotherapie en gerichte therapie) hebben gekregen binnen 2 weken (14 dagen) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan onderzoeksdag 1. Patiënten die meer dan 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1 palliatieve bestraling hebben ondergaan, komen in aanmerking. Als het betrokken veld klein is, wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van ixazomib.
• Patiënten die binnen 4 weken (28 dagen) na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 4 weken [28 dagen] nodig heeft om te genezen), patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een chirurgische ingreep (gedefinieerd als waarvoor algemene anesthesie vereist is) of patiënten die naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan, anders dan cytoreductieve nefrectomie +/- retroperitoneale lymfeklierdissectie, in de loop van het onderzoek.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeen (HBVsAg)-test (ongeacht HBV-desoxyribonucleïnezuur [DNA]-niveaus of IgM hepatitis B-virus kernantilichaam [anti-HBc]-status) of positieve test op hepatitis C-virus (HCV ) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest die acute of chronische infectie aangeeft. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet een actieve infectie worden bevestigd door hepatitis C-RNA-testen om de patiënt uit te sluiten.
• Patiënt heeft >= graad 3 perifere neuropathie, of graad 2 perifere neuropathie met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van ixazomib zou kunnen verstoren, waaronder slikproblemen, refractaire misselijkheid en braken, ongecontroleerde diarree, malabsorptie, significante dunnedarmresectie of maagbypassoperatie, gebruik van voedingssondes. De PI is de uiteindelijke scheidsrechter in vragen met betrekking tot geschiktheid.
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis ixazomib, met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid.
• Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, zijn uitgesloten.
• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV.
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte.
  • Ernstig verminderde longfunctie zoals gedefinieerd als zuurstofverzadiging (O2) die 92% of minder is in rust op kamerlucht.
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN.
  • Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling.
  • Bekende actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratorium die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van ixazomib, gemcitabine of doxorubicine, of die de interpretatie van de resultaten van de studie of de proefpersoon een hoog risico op behandelingscomplicaties geven.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken zoals hierboven gedefinieerd. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode.
• Niet volledig hersteld zijn (d.w.z. =< graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere chemotherapie.
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.