Iksazomib, gemcytabina i doksorubicyna w leczeniu pacjentów z rakiem nerki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RMC potwierdzonym histologicznie przez ekspertyzę patologiczną i utratą barwienia SMARCB1 metodą immunohistochemiczną. Kwalifikują się również pacjenci z innymi rzadkimi nowotworami nerki ujemnymi pod względem SMARCB1, takimi jak zaawansowany lub przerzutowy niesklasyfikowany rak nerkowokomórkowy z fenotypem rdzeniastym (rzadki wariant RMC występujący u osób bez hemoglobinopatii sierpowatej) oraz złośliwe nowotwory rabdoidalne o początku w wieku dorosłym. Główny badacz (PI) jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z kwalifikowalnością.
• Pacjenci będą kwalifikować się niezależnie od tego, czy przeszli wcześniej nefrektomię, czy nadal mają pierwotnego guza in situ. Pacjenci po wcześniejszej nefrektomii mogą zostać poddani badaniu przesiewowemu w celu włączenia w dowolnym momencie po zabiegu.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy >= 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy bardziej czułych technikach takie jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub spiralna tomografia komputerowa (CT). Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania. Pacjenci z chorobą ograniczoną do kości mogą się kwalifikować, jeśli obecny jest mierzalny defekt lityczny lub podwyższony poziom markera w surowicy (> 4 x górna granica normy [GGN]). PI jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z mierzalnością.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej immunoterapię, taką jak inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4, lub terapie celowane, takie jak sunitynib, pazopanib, aksytynib, kabozantynib, bewacyzumab, erlotynib i ewerolimus, lub jakiekolwiek schematy chemioterapii cytotoksycznej z wyjątkiem schematów wykorzystujących kombinację gemcytabiny >= 800 mg/m^2 plus adriamycyna >= 30 mg/m^2. Ponadto całkowita dożywotnia dawka doksorubicyny przed włączeniem do badania nie może przekraczać 382 mg/m2, ponieważ wykluczałoby to możliwość otrzymania przez pacjentów co najmniej 4 cykli terapii indukcyjnej według protokołu badania. Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnych inhibitorów proteasomu, takich jak bortezomib lub karfilzomib.
• Muszą istnieć dowody na progresję w trakcie lub po zastosowaniu ostatniego schematu leczenia.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. UWAGA: Jeżeli podmiot nie jest w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale porusza się na wózku inwalidzkim, podmiot jest uważany za poruszający się w celu oceny jego stanu sprawności.
• Dorośli pacjenci w wieku 12 lat i starsi są dopuszczani za pisemną zgodą i zgodą rodziców zgodnie z wytycznymi i wymogami instytucji, o ile powierzchnia ich ciała (BSA) wynosi >=1,2, biorąc pod uwagę, że jest to dolna granica, dla której niezależność między BSA a stwierdzono ekspozycję na iksazomib.
• Hemoglobina >= 9 g/dl (leczenie dozwolone). Mogą otrzymać transfuzję (w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanych leków).
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ul. Bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni (w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanych leków).
• Płytki >= 75 000/ul. Transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacyjne, nie są dozwolone w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania (w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanych leków).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl. U pacjentów z chorobą Gilberta bilirubina całkowita powinna wynosić =< 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l) (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w placówce, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może wynosić =< 5 x GGN zgodnie z aktualnymi zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. U około 15% pacjentów z RMC rozwijają się przerzuty do wątroby (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Klirens kreatyniny > 30 ml/kg/1,73 m^2. Jeśli stężenie kreatyniny nie wynosi < 1,5 x GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub standardem lokalnej instytucji (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 x GGN przed włączeniem do badania. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną jest dozwolone, jeśli docelowy INR = < 3 na stałej dawce warfaryny lub innego doustnego leku przeciwkrzepliwego lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez > 2 tygodnie (14 dni) w momencie włączenia do badania. Pacjenci z przerzutami do wątroby powodującymi INR i/lub PTT > 1,5 x GGN i wymagający przewlekłego (>= 3 miesiące) leczenia przeciwkrzepliwego nie są dopuszczani.
• Pacjenci muszą mieć zmierzoną frakcję wyrzutową wynoszącą co najmniej 45%, mierzoną za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA), echokardiogramu, testu wysiłkowego lub ventrikulografii.
• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mają pojedynczy przerzut do mózgu, który jest bezobjawowy i nie wymaga leczenia lub który został usunięty chirurgicznie lub leczony radiochirurgią lub nożem gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez 1 miesiąc (4 tygodnie).

• Pacjentki, które

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu włączenia na czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni ( czas trwania cyklu owulacyjnego) łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia lub zgodzić się na praktykę prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji). Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków.
• Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, zachowanie abstynencji przed przystąpieniem do badania klinicznego, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP, nawet po chirurgicznej sterylizacji (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku(ów) plus 90 dni czasu trwania wymiany plemników) przez łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP musi nadal przejść testy ciążowe, jak opisano w tych sekcjach.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i u których występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym na obserwacji i oczekujący bez potrzeby leczenia mogą zostać włączeni do tego badania.
• Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii przeciwnowotworowych (w tym chemioterapii i terapii celowanej) w ciągu 2 tygodni (14 dni) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszym dniem badania. Kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli radioterapię paliatywną na więcej niż 14 dni przed pierwszym dniem badania. Jeśli zajęte pole jest małe, za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem iksazomibu uważa się 7 dni.
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy (urazy wymagające > 4 tygodni [28 dni] do zagojenia) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych operacji (zdefiniowanej jako wymagające znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, u których przewiduje się, że będą wymagać poważnej operacji innej niż nefrektomia cytoredukcyjna +/- wycięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych w trakcie badania.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBVsAg) (niezależnie od poziomu kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA] HBV lub statusu IgM przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV ) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, wówczas aktywna infekcja musi zostać potwierdzona badaniem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, aby wykluczyć pacjenta.
• U pacjenta występuje >= neuropatia obwodowa stopnia 3 lub neuropatia obwodowa stopnia 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie lub tolerancję iksazomibu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu, oporne na leczenie nudności i wymioty, niekontrolowana biegunka, zespół złego wchłaniania, znaczna resekcja jelita cienkiego lub operacja pomostowania żołądka, stosowanie zgłębników do karmienia. PI jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z kwalifikowalnością.
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką iksazomibu, silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca.
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego.
• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association.
  • Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.
  • Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako wysycenie tlenem (O2) wynoszące 92% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym.
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 x GGN.
  • Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia.
  • Znane czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby. Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania iksazomibu, gemcytabiny lub doksorubicyny, lub który może wpływać na interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń, jak zdefiniowano powyżej. Jeżeli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, obie płcie muszą je stosować przez cały czas trwania badania. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji.
• Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność =< stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.