Ixazomib, gemcitabine et doxorubicine dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Patients avec RMC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement par un examen pathologique expert et perte de coloration SMARCB1 par immunohistochimie. Sont également éligibles les patients atteints d'autres tumeurs rares du rein SMARCB1-négatives, telles que le carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non classé avec phénotype médullaire (une variante RMC rare survenant chez les personnes sans hémoglobinopathies drépanocytaires) et les tumeurs rhabdoïdes malignes de l'adulte. Le chercheur principal (PI) est l'arbitre final pour les questions liées à l'admissibilité.
• Les patients seront éligibles, qu'ils aient déjà subi une néphrectomie ou qu'ils aient encore leur tumeur primaire in situ. Les patients ayant déjà subi une néphrectomie peuvent être sélectionnés pour l'inscription à tout moment après la procédure.
• Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie, défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure >= 15 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec des techniques plus sensibles comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie spirale (CT). Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie. Les patients atteints d'une maladie confinée aux os peuvent être éligibles si un défaut lytique mesurable est présent ou si un marqueur sérique est élevé (> 4 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Le PI est l'arbitre final dans les questions liées à la mesurabilité.
• Les patients peuvent avoir reçu des immunothérapies antérieures telles que des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou des thérapies ciblées telles que le sunitinib, le pazopanib, l'axitinib, le cabozantinib, le bevacizumab, l'erlotinib et l'évérolimus, ou tout chimiothérapies cytotoxiques à l'exception des schémas utilisant une combinaison de gemcitabine >= 800 mg/m^2 plus adriamycine >= 30 mg/m^2. De plus, la dose totale à vie de doxorubicine avant l'inscription ne doit pas dépasser 382 mg/m^2, car cela empêcherait les patients de recevoir au moins 4 cycles de traitement d'induction du protocole d'essai. Les patients ne doivent pas avoir reçu d'inhibiteurs du protéasome tels que le bortézomib ou le carfilzomib.
• Il doit y avoir des signes de progression pendant ou après le dernier régime de traitement reçu.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. REMARQUE : Si le sujet est incapable de marcher en raison d'une paralysie, mais qu'il est mobile dans un fauteuil roulant, le sujet est considéré comme ambulatoire aux fins d'évaluer son état de performance.
• Les patients adolescents âgés de 12 ans et plus sont autorisés avec l'assentiment signé et le consentement parental conformément aux directives et aux exigences de l'établissement, tant que leur surface corporelle (BSA) est > = 1,2, étant donné qu'il s'agit de la limite inférieure pour laquelle l'indépendance entre la BSA et l'exposition à l'ixazomib a été établie.
• Hémoglobine >= 9 g/dl (traitement autorisé). Peut recevoir une transfusion (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1000/uL. Sans support de facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) pendant au moins 14 jours (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Plaquettes >= 75 000/uL. Les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours précédant l'inscription à l'étude (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Bilirubine totale =< 1,5 mg/dl. Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, la bilirubine totale doit être =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L) (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN institutionnelle, sauf en cas de métastase hépatique connue, où peut être = < 5 x LSN selon les recommandations actuelles de l'American Society of Clinical Oncology. Environ 15 % des patients atteints de RMC développent des métastases hépatiques (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Clairance de la créatinine > 30 mL/kg/1,73 m^2. Si la créatinine n'est pas < 1,5 x LSN, calculez selon les méthodes de Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN avant l'entrée dans l'étude. L'anticoagulation thérapeutique avec la warfarine est autorisée si INR cible = < 3 sur une dose stable de warfarine ou d'un autre anticoagulant oral, ou sur une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pendant > 2 semaines (14 jours) au moment de l'inscription. Les patients qui ont des métastases hépatiques entraînant un INR et/ou un PTT > 1,5 x LSN et qui nécessitent une anticoagulation chronique (>= 3 mois) ne sont pas autorisés.
• Les patients doivent avoir une fraction d'éjection mesurée d'au moins 45 %, telle que mesurée par un scanner à acquisition multiple (MUGA), un échocardiogramme, un test d'effort ou une ventriculographie.
• Les patients présentant des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés sur le protocole s'ils présentent une métastase cérébrale solitaire asymptomatique et ne nécessitant pas de traitement ou qui a été réséquée chirurgicalement ou traitée par radiochirurgie ou couteau gamma, sans récidive ni œdème pendant 1 mois (4 semaines).

• Les patientes qui

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• WOCBP doit accepter de pratiquer 2 méthodes efficaces de contraception, en même temps, à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 30 jours ( durée du cycle ovulatoire) pendant un total de 5 mois après la fin du traitement, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables). L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude.
• L'abstinence n'est acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermie, profession d'abstinence pour l'entrée dans un essai clinique, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.
• Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies de médicament(s) à l'étude plus 90 jours de renouvellement des spermatozoïdes) pour un total de 5 mois après la fin du traitement.
• Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans ces sections.

Critère d'exclusion:

• Patients diagnostiqués ou traités pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète. Les patients atteints d'une autre tumeur maligne sous surveillance et en attente sans avoir besoin de traitement peuvent être inclus dans cette étude.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie et la thérapie ciblée) dans les 2 semaines (14 jours) ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le jour 1 de l'étude. Les patients qui ont terminé la radiothérapie palliative plus de 14 jours avant le jour 1 de l'étude sont éligibles. Si le champ concerné est petit, 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration de l'ixazomib.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante (blessure nécessitant > 4 semaines [28 jours] pour guérir) dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un traitement majeur chirurgie (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure, autre qu'une néphrectomie cytoréductive +/- curage ganglionnaire rétropéritonéal, au cours de l'étude.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBVsAg) (indépendamment des niveaux d'acide désoxyribonucléique [ADN] du VHB ou du statut IgM de l'anticorps central du virus de l'hépatite B [anti-HBc]) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC ) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) ou d'anticorps anti-VHC indiquant une infection aiguë ou chronique. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, l'infection active doit être confirmée par un test d'ARN de l'hépatite C pour que le patient soit exclu.
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade > 3 ou une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou intervention gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'ixazomib, y compris difficulté à avaler, nausées et vomissements réfractaires, diarrhée incontrôlée, malabsorption, résection importante de l'intestin grêle ou pontage gastrique, utilisation de sondes d'alimentation. Le PI est l'arbitre final pour les questions liées à l'admissibilité.
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant la première dose d'ixazomib, avec des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis.
• Les patients recevant un traitement systémique concomitant pour le cancer des cellules rénales sont exclus.
• Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association.
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative.
  • Fonction pulmonaire gravement altérée, définie comme une saturation en oxygène (O2) de 92 % ou moins au repos à l'air ambiant.
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN.
  • Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.
  • Hépatite virale active ou symptomatique connue ou maladie hépatique chronique. Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation de l'ixazomib, de la gemcitabine ou de la doxorubicine, ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou exposent le sujet à un risque élevé de complications du traitement.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception efficaces telles que définies ci-dessus. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception.
• Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire = < toxicité de grade 1) des effets réversibles d'une chimiothérapie antérieure.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.