Ixazomib, Gemcitabin und Doxorubicin bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RMC, histologisch bestätigt durch sachverständige pathologische Überprüfung und Verlust der SMARCB1-Färbung durch Immunhistochemie. Ebenfalls geeignet sind Patienten mit anderen seltenen SMARCB1-negativen Tumoren der Niere, wie z. B. fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht klassifiziertem Nierenzellkarzinom mit medullärem Phänotyp (eine seltene RMC-Variante, die bei Personen ohne Sichelhämoglobinopathien vorkommt) und bösartigen rhabdoiden Tumoren im Erwachsenenalter. Der Hauptprüfer (PI) ist der letzte Schiedsrichter in Fragen im Zusammenhang mit der Förderfähigkeit.
• Patienten kommen unabhängig davon in Frage, ob sie zuvor eine Nephrektomie hatten oder ihren Primärtumor noch in situ haben. Patienten mit vorheriger Nephrektomie können jederzeit nach dem Eingriff für die Aufnahme untersucht werden.
• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken >= 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken >= 10 mm misst wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Spiralcomputertomographie (CT). Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden. Patienten mit einer auf den Knochen beschränkten Erkrankung können geeignet sein, wenn ein messbarer lytischer Defekt vorliegt oder ein Serummarker erhöht ist (> 4 x Obergrenze des Normalwertes [ULN]). Der PI ist der letzte Schiedsrichter in Fragen der Messbarkeit.
• Patienten können zuvor Immuntherapien wie Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Immuncheckpoint-Inhibitoren oder zielgerichtete Therapien wie Sunitinib, Pazopanib, Axitinib, Cabozantinib, Bevacizumab, Erlotinib und Everolimus oder andere erhalten haben zytotoxische Chemotherapieschemata mit Ausnahme von Schemata mit einer Kombination aus Gemcitabin >= 800 mg/m^2 plus Adriamycin >= 30 mg/m^2. Darüber hinaus darf die lebenslange Gesamtdosis von Doxorubicin vor der Aufnahme in die Studie 382 mg/m^2 nicht überschreiten, da dies Patienten daran hindern würde, mindestens 4 Zyklen der Induktionstherapie des Studienprotokolls zu erhalten. Die Patienten dürfen keine Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib oder Carfilzomib erhalten haben.
• Es muss ein Nachweis für eine Progression während oder nach der letzten erhaltenen Behandlung vorliegen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. HINWEIS: Wenn der Proband aufgrund einer Lähmung nicht gehen kann, aber in einem Rollstuhl mobil ist, wird der Proband zum Zweck der Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
• Jugendliche Patienten ab 12 Jahren sind mit unterschriebener Zustimmung und elterlicher Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien und Anforderungen zugelassen, solange ihre Körperoberfläche (BSA) > = 1,2 ist, da dies die untere Grenze ist, für die die Unabhängigkeit zwischen BSA und Ixazomib-Exposition wurde festgestellt.
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Behandlung erlaubt). Kann eine Transfusion erhalten (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/uL. Ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Blutplättchen >= 75.000/µL. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Zulassungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente) nicht erlaubt.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dl. Bei Patienten mit Gilbert-Krankheit sollte das Gesamtbilirubin < 3 mg/dl (= < 51,3 μmol/l) betragen (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN, außer bei bekannter Lebermetastase, wobei = < 5 x sein kann ULN gemäß den aktuellen Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology. Etwa 15 % der Patienten mit RMC entwickeln Lebermetastasen (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/kg/1,73 m^2. Wenn das Kreatinin nicht < 1,5 x ULN ist, dann Berechnung nach Cockcroft-Gault-Methoden oder lokalem institutionellen Standard (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• International normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN vor Studieneintritt. Eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin ist zulässig, wenn die Ziel-INR = < 3 bei einer stabilen Dosis von Warfarin oder einem anderen oralen Antikoagulans oder bei einer stabilen Dosis von niedermolekularem (LMW) Heparin für > 2 Wochen (14 Tage) zum Zeitpunkt der Registrierung. Patienten mit Lebermetastasen, die zu INR und/oder PTT > 1,5 x ULN führen und eine chronische (>= 3 Monate) Antikoagulation benötigen, sind nicht zugelassen.
• Die Patienten müssen eine gemessene Ejektionsfraktion von mindestens 45 % haben, gemessen entweder durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, Echokardiogramm, Belastungstest oder Ventrikulographie.
• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie asymptomatische und nicht behandlungsbedürftige solitäre Hirnmetastasen haben oder die chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gammamesser behandelt wurden, ohne Rezidiv oder Ödem für 1 Monat (4 Wochen).

• Patientinnen, die

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• WOCBP muss zustimmen, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 30 Tage ( Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung, oder zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente.
• Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Abstinenz, Abstinenz für den Eintritt in eine klinische Studie, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach Vasektomie), müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten von zu befolgen Studienmedikament(e) plus 90 Tage Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung.
• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesen Abschnitten beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, bei denen innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde oder bei denen zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde und die Anzeichen einer Resterkrankung aufweisen. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben. Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die ohne Behandlungsbedarf warten und warten, können in diese Studie aufgenommen werden.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen (14 Tage) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Studientag 1 keine Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie und zielgerichtete Therapie) erhalten haben. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die die palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor Studientag 1 abgeschlossen haben. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichendes Intervall zwischen der Behandlung und der Verabreichung von Ixazomib angesehen.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 4 Wochen [28 Tage] zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines schwerwiegenden Eingriffs erholt haben Operation (definiert als Allgemeinanästhesie erforderlich) oder Patienten, bei denen im Laufe der Studie voraussichtlich eine größere Operation als eine zytoreduktive Nephrektomie +/- retroperitoneale Lymphknotendissektion erforderlich sein wird.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Positiver Test auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBVsAg) (unabhängig von HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Spiegeln oder IgM-Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper [Anti-HBc]-Status) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV ) mit HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss eine aktive Infektion durch einen Hepatitis-C-RNA-Test bestätigt werden, damit der Patient ausgeschlossen werden kann.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie >= Grad 3 oder eine periphere Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden, refraktärer Übelkeit und Erbrechen, unkontrollierter Diarrhoe, Malabsorption, signifikanter Dünndarmresektion oder Magenbypassoperation, Verwendung von Ernährungssonden. Der PI ist der letzte Schiedsrichter in Fragen der Berechtigung.
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Ixazomib-Dosis mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut.
• Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Sauerstoffsättigung (O2), die in Ruhe in Raumluft 92 % oder weniger beträgt.
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN.
  • Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).
  • Bekannte aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
• Patienten dürfen keine Vorgeschichte mit anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunden oder klinischen Laborbefunden haben, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von Ixazomib, Gemcitabin oder Doxorubicin kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten die Studie oder das Subjekt einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden wie oben definiert anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel.
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität < Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.