Iksatsomibi, gemsitabiini ja doksorubisiini hoidettaessa potilaita, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen munuaissyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen RMC, joka on histologisesti vahvistettu asiantuntijan patologian tarkastelulla ja SMARCB1-värjäytymisen häviäminen immunohistokemialla. Sopivia ovat myös potilaat, joilla on muita harvinaisia ​​SMARCB1-negatiivisia munuaiskasvaimia, kuten pitkälle edennyt tai metastaattinen luokittelematon munuaissolusyöpä, jolla on medullaarinen fenotyyppi (harvinainen RMC-variantti, jota esiintyy henkilöillä, joilla ei ole sirppihemoglobinopatiaa), ja aikuisilla ilmeneviä pahanlaatuisia rabdoidikasvaimia. Päätutkija (PI) on viimeinen välimies kelpoisuuskysymyksissä.
• Potilaat ovat kelvollisia riippumatta siitä, onko heillä ollut aiemmin nefrektomia vai onko primaarinen kasvain edelleen in situ. Potilaat, joille on aiemmin tehty nefrektomia, voidaan seuloa milloin tahansa toimenpiteen jälkeen.
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta, joka määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ja jonka mitat ovat >= 15 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm herkemmällä tekniikalla kuten magneettikuvaus (MRI) tai spiraalitietokonetomografia (CT). Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkivaurioon (leesioihin), etenemisestä säteilyn jälkeen on oltava näyttöä. Potilaat, joiden sairaus rajoittuu luuhun, voivat olla kelvollisia, jos niissä on mitattavissa oleva lyyttinen vika tai seerumin markkeri on kohonnut (> 4 x normaalin yläraja [ULN]). PI on viimeinen välimies mitattavissa olevissa kysymyksissä.
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempia immuunihoitoja, kuten anti-PD1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-immuunitarkistuspisteen estäjiä, tai kohdennettuja hoitoja, kuten sunitinibi, patsopanibi, aksitinibi, kabotsantinibi, bevasitsumabi, erlotinibi ja everolimuusi tai mitä tahansa sytotoksiset kemoterapia-ohjelmat, lukuun ottamatta hoito-ohjelmia, joissa käytetään gemsitabiinin yhdistelmää >= 800 mg/m^2 plus adriamysiiniä >= 30 mg/m^2. Lisäksi doksorubisiinin elinikäinen kokonaisannos ennen osallistumista ei saa ylittää 382 mg/m^2, koska tämä estäisi potilaita saamasta vähintään neljää tutkimussuunnitelman mukaista induktiohoitosykliä. Potilaat eivät saa olla saaneet proteasomin estäjiä, kuten bortetsomibia tai karfiltsomibia.
• Edistymisestä on oltava näyttöä viimeisen hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2. HUOMAA: Jos tutkittava ei pysty kävelemään halvauksen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolissa, tutkittavan katsotaan olevan liikkuvassa suorituskyvyn arvioimiseksi.
• 12-vuotiaat ja sitä vanhemmat nuoret potilaat ovat sallittuja allekirjoitetulla suostumuksella ja vanhempien suostumuksella laitosten ohjeiden ja vaatimusten mukaisesti, kunhan heidän kehon pinta-ala (BSA) on >=1,2, koska tämä on alaraja, jolla BSA:n ja iksatsomibialtistus on varmistettu.
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (hoito sallittu). Voidaan saada verensiirto (14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/ul. Ilman kasvutekijätukea (filgrastiimi tai pegfilgrastiimi) vähintään 14 päivän ajan (14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Verihiutaleet >= 75 000/ul. Verihiutaleiden siirtoja, joiden tarkoituksena on auttaa potilaita täyttämään kelpoisuuskriteerit, ei sallita 3 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista (14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 mg/dl. Gilbertin tautia sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiinin tulee olla =< 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l) (14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X laitoksen ULN, paitsi tunnettu maksametastaasi, jossa voi olla = < 5 x ULN nykyisten American Society of Clinical Oncology -suositusten mukaisesti. Noin 15 %:lle RMC-potilaista kehittyy metastaaseja maksassa (14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/kg/1,73 m2. Jos kreatiniini ei ole < 1,5 x ULN, laske Cockcroft-Gault-menetelmillä tai paikallisella laitosstandardilla (14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN ennen tutkimukseen tuloa. Terapeuttinen antikoagulaatio varfariinilla on sallittua, jos INR-tavoite on < 3 vakaalla annoksella varfariinia tai muuta oraalista antikoagulanttia tai vakaalla annoksella pienimolekyylipainoista (LMW) hepariinia > 2 viikon (14 päivän) ajan ilmoittautumishetkellä. Potilaita, joilla on maksametastaaseja, jotka johtavat INR- ja/tai PTT-arvoon > 1,5 x ULN ja jotka tarvitsevat kroonista (>= 3 kuukautta) antikoagulaatiohoitoa, eivät ole sallittuja.
• Potilaiden mitatun ejektiofraktion on oltava vähintään 45 % mitattuna joko moniportaisella hankinnalla (MUGA), sydämen kaikututkimuksella, stressitestillä tai ventrikulografialla.
• Potilaat, joilla on hallinnassa olevia aivoetäpesäkkeitä, hyväksytään protokollaan, jos heillä on yksinäinen aivoetäpesäke, joka on oireeton ja ei vaadi hoitoa tai joka on leikattu tai käsitelty radiokirurgialla tai gammaveitsellä ilman uusiutumista tai turvotusta 1 kuukauden (4 viikon ajan).

• Naispotilaat, jotka

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Naiset eivät saa imettää.
• WOCBP:n on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti, ilmoittautumishetkestä alkaen tutkimuslääkkeen (-lääkkeiden) hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa plus 30 päivää ( ovulaatiosyklin kesto) yhteensä 5 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, tai suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, jos tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä). Täydellinen pidättäytyminen määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi, ja se on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille.
• Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, kliiniseen tutkimukseen osallistumisen pidättyminen, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Täydellisen pidättäytymisen valitsevien koehenkilöiden ei tarvitse käyttää toista ehkäisymenetelmää, mutta naispuolisten koehenkilöiden on jatkettava raskaustestien tekemistä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä.
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, vaikka ne olisivatkin steriloituja kirurgisesti (eli vasektomian jälkeinen tila), on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeen (-lääkkeiden) hoidon ajan plus viisi puoliintumisaikaa tutkimuslääke(t) plus 90 päivän siittiöiden vaihtuvuus) yhteensä 5 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:lle on kuitenkin tehtävä raskaustesti näissä kohdissa kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai joilla on aiemmin diagnosoitu jokin muu pahanlaatuinen kasvain ja joilla on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio. Tähän tutkimukseen voidaan ottaa potilaat, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain valvomassa ja odottamassa ilman hoitoa.
• Potilaat eivät saa olla saaneet syöpähoitoja (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennettu hoito) 2 viikon (14 päivän) tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimuspäivää 1. Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivisen sädehoidon yli 14 päivää ennen tutkimuspäivää 1, ovat kelpoisia. Jos kyseessä oleva alue on pieni, 7 päivää katsotaan riittäväksi väliksi hoidon ja iksatsomibin annon välillä.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma (vamma, jonka paraneminen vaatii yli 4 viikkoa [28 päivää]) 4 viikon (28 päivän) kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren sivuvaikutuksista leikkaus (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai potilaat, joiden odotetaan tarvitsevan suurta leikkausta, paitsi sytoreduktiivista nefrektomiaa +/- retroperitoneaalisen imusolmukkeen dissektio tutkimuksen aikana.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
• Positiivinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV) HBV-pinta-antigeenitestillä (HBVsAg) (riippumatta HBV-deoksiribonukleiinihappo [DNA] tasosta tai IgM-hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aine [anti-HBc] -status) tai positiivinen testi hepatiitti C -virukselle (HCV) ) käyttämällä HCV-ribonukleiinihappoa (RNA) tai HCV-vasta-ainetestiä, joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, aktiivinen infektio on vahvistettava hepatiitti C -RNA-testillä, jotta potilas voidaan sulkea pois.
• Potilaalla on >= asteen 3 perifeerinen neuropatia tai asteen 2 perifeerinen neuropatia, johon liittyy kipua kliinisissä tutkimuksissa seulontajakson aikana.
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä iksatsomibin imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien nielemisvaikeudet, pahoinvointi ja oksentelu, hallitsematon ripuli, imeytymishäiriö, merkittävä ohutsuolen resektio tai mahalaukun ohitusleikkaus, syöttöletkujen käyttö. PI on viimeinen välimies kelpoisuuskysymyksissä.
• Systeeminen hoito 14 vuorokauden kuluessa ennen ensimmäistä iksatsomibiannosta vahvoilla CYP3A-indusoijilla (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai mäkikuisman käyttö.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä munuaissolusyövän hoitoa, eivät kuulu tähän.
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan.

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

  • New Yorkin sydänliiton luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
  • Epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus.
  • Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään happi (O2) saturaatioksi, joka on 92 % tai vähemmän levossa huoneen ilmassa.
  • Hallitsematon diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosiarvon ollessa > 1,5 x ULN.
  • Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman paranemista) asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta.
  • Tunnettu aktiivinen tai oireinen virushepatiitti tai krooninen maksasairaus. Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
• Potilaalla ei saa olla muita sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, fyysisen tutkimuksen löydöksiä tai kliinisen laboratorion löydöksiä, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen iksatsomibin, gemsitabiinin tai doksorubisiinin käytölle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan. tutkimukseen tai aiheuttaa suuren riskin hoidon komplikaatioille.
• Hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä yllä määriteltyjä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Jos käytät esteehkäisyä, molempien sukupuolten on jatkettava niiden käyttöä koko tutkimuksen ajan. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ainoana ehkäisymenetelmänä.
• Epäonnistuminen täysin toipumaan (eli =< asteen 1 toksisuus) aiemman kemoterapian palautuvista vaikutuksista.
• Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.