Ixazomib, gemcitabina e doxorubicina nel trattamento di pazienti con carcinoma renale localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti con RMC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente dalla revisione patologica di esperti e perdita della colorazione SMARCB1 mediante immunoistochimica. Sono eleggibili anche i pazienti con altri rari tumori del rene SMARCB1-negativi, come carcinoma a cellule renali non classificato avanzato o metastatico con fenotipo midollare (una rara variante RMC che si verifica in individui senza emoglobinopatie falciformi) e tumori rabdoidi maligni ad esordio nell'adulto. Il ricercatore principale (PI) è l'arbitro finale nelle questioni relative all'ammissibilità.
• I pazienti saranno idonei indipendentemente dal fatto che abbiano subito una precedente nefrectomia o che abbiano ancora il tumore primario in situ. I pazienti con precedente nefrectomia possono essere sottoposti a screening per l'arruolamento in qualsiasi momento dopo la procedura.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata a spirale (TC). Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione. I pazienti con malattia confinata all'osso possono essere idonei se è presente un difetto litico misurabile o un marcatore sierico è elevato (> 4 volte il limite superiore della norma [ULN]). Il PI è l'arbitro finale nelle questioni relative alla misurabilità.
• I pazienti possono aver ricevuto precedenti immunoterapie come inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 o terapie mirate come sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, bevacizumab, erlotinib ed everolimus, o qualsiasi regimi chemioterapici citotossici ad eccezione dei regimi che utilizzano una combinazione di gemcitabina >= 800 mg/m^2 più adriamicina >= 30 mg/m^2. Inoltre, la dose totale di doxorubicina per tutta la vita prima dell'arruolamento non deve superare i 382 mg/m^2 in quanto ciò precluderebbe ai pazienti di ricevere almeno 4 cicli di terapia di induzione del protocollo di sperimentazione. I pazienti non devono aver ricevuto alcun inibitore del proteasoma come bortezomib o carfilzomib.
• Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. NOTA: se il soggetto non è in grado di camminare a causa della paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il soggetto è considerato deambulante ai fini della valutazione del proprio stato di prestazione.
• I pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni sono ammessi con assenso firmato e consenso dei genitori secondo le linee guida e i requisiti istituzionali, purché la loro superficie corporea (BSA) sia >=1,2 dato che questo è il limite inferiore per il quale l'indipendenza tra BSA e l'esposizione a ixazomib è stata accertata.
• Emoglobina >= 9 g/dl (trattamento consentito). Può ricevere trasfusioni (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/uL. Senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Piastrine >= 75.000/uL. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dl. Per i pazienti con malattia di Gilbert, la bilirubina totale deve essere =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L) (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN istituzionale, eccetto in metastasi epatiche note, in cui può essere = < 5 x ULN secondo le attuali raccomandazioni dell'American Society of Clinical Oncology. Circa il 15% dei pazienti con RMC sviluppa metastasi epatiche (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Clearance della creatinina > 30 ml/kg/1,73 m^2. Se la creatinina non è < 1,5 x ULN, calcolare con metodi Cockcroft-Gault o standard istituzionale locale (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN prima dell'ingresso nello studio. L'anticoagulazione terapeutica con warfarin è consentita se l'INR target = <3 con una dose stabile di warfarin o altro anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 2 settimane (14 giorni) al momento dell'arruolamento. I pazienti che hanno metastasi epatiche risultanti in INR e/o PTT > 1,5 x ULN e richiedono terapia anticoagulante cronica (>= 3 mesi) non sono ammessi.
• I pazienti devono avere una frazione di eiezione misurata di almeno il 45% misurata mediante acquisizione multigate (MUGA), ecocardiogramma, test da sforzo o ventricolografia.
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se hanno metastasi cerebrali solitarie che sono asintomatiche e non richiedono trattamento o che sono state resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o gamma knife, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane).

• Pazienti di sesso femminile che

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Le donne non devono allattare.
• Il WOCBP deve accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni ( durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento, o accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili). L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci in studio.
• L'astinenza è accettabile solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, professione di astinenza per l'ingresso in una sperimentazione clinica, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.
• Gli uomini che sono sessualmente attivi con WOCBP, anche se sterilizzati chirurgicamente (cioè, stato post-vasectomia), devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite di farmaco/i in studio più 90 giorni di turnover dello sperma) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.
• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in queste sezioni.

Criteri di esclusione:

• - Pazienti diagnosticati o trattati per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticati con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa. I pazienti con un altro tumore maligno in guardia e in attesa senza bisogno di trattamento possono essere arruolati in questo studio.
• I pazienti non devono aver ricevuto terapie antitumorali (compresa la chemioterapia e la terapia mirata) entro 2 settimane (14 giorni) o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima del giorno 1 dello studio. Sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima del giorno 1 dello studio. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'ixazomib.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 4 settimane [28 giorni] per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi grave chirurgia (definita come che richiede anestesia generale) o pazienti che dovrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore, diverso dalla nefrectomia citoriduttiva +/- dissezione linfonodale retroperitoneale, durante il corso dello studio.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBVsAg) (indipendentemente dai livelli di acido desossiribonucleico [DNA] dell'HBV o dallo stato dell'anticorpo centrale del virus dell'epatite B IgM [anti-HBc]) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) ) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, l'infezione attiva deve essere confermata dal test dell'RNA dell'epatite C per escludere il paziente.
• - Il paziente presenta neuropatia periferica di grado >= 3 o neuropatia periferica di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib, tra cui difficoltà a deglutire, nausea e vomito refrattari, diarrea incontrollata, malassorbimento, resezione significativa dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico, uso di sondini di alimentazione. Il PI è l'arbitro finale nelle questioni relative all'ammissibilità.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di ixazomib, con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni.
• Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali.
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association.
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
  • Funzione polmonare gravemente compromessa, definita come saturazione di ossigeno (O2) pari o inferiore al 92% a riposo in aria ambiente.
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN.
  • Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
  • Epatite virale attiva o sintomatica nota o malattia epatica cronica. Insufficienza surrenalica incontrollata.
• I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici che diano il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di ixazomib, gemcitabina o doxorubicina o che potrebbero influenzare l'interpretazione dei risultati di lo studio o esporre il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci come sopra definito. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo.
• Mancato recupero completo (cioè =< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.