Ixazomib, gemcitabin a doxorubicin v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým RMC histologicky potvrzeným odborným patologickým vyšetřením a ztrátou barvení SMARCB1 imunohistochemicky. Vhodné jsou také pacienti s jinými vzácnými SMARCB1-negativními nádory ledviny, jako je pokročilý nebo metastazující neklasifikovaný renální karcinom s medulárním fenotypem (vzácná varianta RMC vyskytující se u jedinců bez srpkovitých hemoglobinopatií) a maligní rhabdoidní nádory vzniklé v dospělosti. Hlavní řešitel (PI) je konečným arbitrem v otázkách týkajících se způsobilosti.
• Pacienti budou způsobilí bez ohledu na to, zda měli předchozí nefrektomii nebo stále mají primární nádor in situ. Pacienti s předchozí nefrektomií mohou být kdykoli po výkonu vyšetřeni na zařazení do studie.
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami jako je magnetická rezonance (MRI) nebo spirální počítačová tomografie (CT). Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování. Pacienti s onemocněním omezeným na kost mohou být vhodní, pokud je přítomen měřitelný lytický defekt nebo je zvýšený sérový marker (> 4 x horní hranice normy [ULN]). PI je konečným arbitrem v otázkách souvisejících s měřitelností.
• Pacienti mohou dříve dostávat imunoterapii, jako jsou anti-PD1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 inhibitory imunitního kontrolního bodu, nebo cílenou terapii, jako je sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, bevacizumab, erlotinib a everolimus nebo jakékoli jiné režimy cytotoxické chemoterapie s výjimkou režimů používajících kombinaci gemcitabinu >= 800 mg/m^2 plus adriamycin >= 30 mg/m^2. Kromě toho celková celoživotní dávka doxorubicinu před zařazením do studie nesmí překročit 382 mg/m^2, protože by to zabránilo pacientům podstoupit alespoň 4 cykly indukční terapie podle zkušebního protokolu. Pacienti nesmějí dostávat žádné inhibitory proteazomu, jako je bortezomib nebo karfilzomib.
• Musí existovat důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. POZNÁMKA: Pokud subjekt není schopen chodit v důsledku ochrnutí, ale je mobilní na invalidním vozíku, je subjekt považován za ambulantního pro účely posouzení jeho výkonnostního stavu.
• Dospívajícím pacientům ve věku 12 let a starším je povoleno s podepsaným souhlasem a souhlasem rodičů v souladu s institucionálními směrnicemi a požadavky, pokud je jejich plocha povrchu těla (BSA) >=1,2 vzhledem k tomu, že toto je spodní hranice, pro kterou platí nezávislost mezi BSA a byla zjištěna expozice ixazomibu.
• Hemoglobin >= 9 g/dl (léčba povolena). Může dostat transfuzi (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/ul. Bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu nejméně 14 dnů (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Krevní destičky >= 75 000/ul. Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 3 dnů před zařazením do studie (během 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Celkový bilirubin =< 1,5 mg/dl. U pacientů s Gilbertovou chorobou by měl být celkový bilirubin =< 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l) (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN, s výjimkou známé jaterní metastázy, kde může být =< 5 x ULN podle aktuálních doporučení Americké společnosti pro klinickou onkologii. Přibližně u 15 % pacientů s RMC se vyvinou jaterní metastázy (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Clearance kreatininu > 30 ml/kg/1,73 m^2. Pokud kreatinin není < 1,5 x ULN, vypočítejte Cockcroft-Gault metodami nebo místním institucionálním standardem (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN před vstupem do studie. Terapeutická antikoagulace warfarinem je povolena, pokud cílové INR = < 3 při stabilní dávce warfarinu nebo jiného perorálního antikoagulancia nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 2 týdnů (14 dnů) v době zařazení. Pacienti, kteří mají jaterní metastázy vedoucí k INR a/nebo PTT > 1,5 x ULN a vyžadují chronickou (>= 3 měsíce) antikoagulaci, nejsou povoleni.
• Pacienti musí mít naměřenou ejekční frakci alespoň 45 %, měřeno buď skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA), echokardiogramem, zátěžovým testem nebo ventrikulografií.
• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud mají solitární mozkové metastázy, které jsou asymptomatické a nevyžadují léčbu nebo které byly chirurgicky resekovány nebo léčeny radiochirurgickým zákrokem nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů).

• Pacientky, které

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
• Ženy nesmí kojit.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že bude praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 30 dní ( trvání ovulačního cyklu) celkem 5 měsíců po ukončení léčby, nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce). Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky.
• Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, profese abstinence pro vstup do klinického hodnocení, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s tím, že budou dodržovat pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) plus 5 poločasů studovaný lék (léčiva) plus 90 dní trvání obratu spermií) celkem 5 měsíců po dokončení léčby.
• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v těchto částech.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, u kterých byla diagnostikována nebo léčena jiná malignita během 2 let před zařazením do studie, nebo u pacientů dříve diagnostikovaných s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci. Do této studie mohou být zařazeni pacienti s jiným zhoubným nádorem na pozoru a čekající bez potřeby léčby.
• Pacienti nesměli podstoupit protinádorovou léčbu (včetně chemoterapie a cílené terapie) během 2 týdnů (14 dnů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před 1. dnem studie. Pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před 1. dnem studie, jsou způsobilí. Pokud je dotčené pole malé, bude se 7 dní považovat za dostatečný interval mezi léčbou a podáním ixazomibu.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 4 týdny [28 dnů]) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné závažné chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat velký chirurgický zákrok, jiný než cytoredukční nefrektomie +/- retroperitoneální disekce lymfatických uzlin.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBVsAg) (bez ohledu na hladiny deoxyribonukleové kyseliny [DNA] HBV nebo stav základních protilátek viru hepatitidy B IgM [anti-HBc]) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV ) za použití testu HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo HCV protilátek indikujících akutní nebo chronickou infekci. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být aktivní infekce potvrzena testováním RNA na hepatitidu C, aby byl pacient vyloučen.
• Pacient má >= periferní neuropatii 3. stupně nebo periferní neuropatii 2. stupně s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí ixazomibu, včetně potíží s polykáním, refrakterní nevolnosti a zvracení, nekontrolovaného průjmu, malabsorpce, významné resekce tenkého střeva nebo chirurgického bypassu žaludku, použití sond pro výživu. PI je konečným arbitrem v otázkách týkajících se způsobilosti.
• Systémová léčba během 14 dnů před první dávkou ixazomibu silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu karcinomu ledvinových buněk, jsou vyloučeni.
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV.
  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
  • Vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace kyslíkem (O2), která je v klidu na vzduchu v místnosti 92 % nebo méně.
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN.
  • Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
  • Známá aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater. Nekontrolovaná adrenální insuficience.
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití ixazomibu, gemcitabinu nebo doxorubicinu, nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystaví subjekt vysokému riziku léčebných komplikací.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné antikoncepční metody, jak je definováno výše. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce.
• Nedostatek úplného zotavení (tj. =< toxicita stupně 1) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.