局所進行性または転移性腎がん患者の治療におけるイキサゾミブ、ゲムシタビン、およびドキソルビシン

包含基準:

• 局所進行性または転移性 RMC の患者は、専門家の病理学レビューおよび免疫組織化学による SMARCB1 染色の喪失によって組織学的に確認されました。また、髄様表現型を伴う進行性または転移性の未分類の腎細胞がん（鎌状ヘモグロビン症のない個人に発生するまれなRMCバリアント）、および成人発症の悪性ラブドイド腫瘍など、他のまれなSMARCB1陰性腎臓腫瘍の患者も適格です。 主治医 (PI) は、適格性に関する質問の最終的な仲裁人です。
• 患者は、以前に腎摘出術を受けているか、原発腫瘍がまだその場にあるかに関係なく、適格となります。 以前に腎摘出術を受けた患者は、手術後いつでも登録のスクリーニングを受けることができます。
• -患者は、少なくとも1つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元（記録される最長の直径）で正確に測定できる病変として定義され、従来の技術で> = 15 mm、またはより敏感な技術で> = 10 mmを測定します磁気共鳴画像法 (MRI) やスパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンなど。 患者がマーカー病変に対して以前に放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。 骨に限定された疾患の患者は、測定可能な溶解性欠損が存在する場合、または血清マーカーが上昇している場合に適格である可能性があります (> 4 x 正常上限 [ULN])。 PI は、測定可能性に関する問題の最終決定者です。
• 患者は、抗PD1、抗PD-L1、または抗CTLA-4免疫チェックポイント阻害剤などの以前の免疫療法、またはスニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、およびエベロリムスなどの標的療法を受けている可能性があります。ゲムシタビン >= 800 mg/m^2 とアドリアマイシン >= 30 mg/m^2 の組み合わせを使用するレジメンを除く、細胞傷害性化学療法レジメン。 さらに、登録前のドキソルビシンの総生涯投与量は 382 mg/m^2 を超えてはなりません。これは、患者が試験プロトコルの導入療法を少なくとも 4 サイクル受けることを妨げるためです。 患者は、ボルテゾミブやカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤を受けていてはなりません。
• 受けた最後の治療レジメン以降に進行の証拠がなければなりません。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2。 注: 対象が麻痺のために歩くことができないが、車椅子で移動できる場合、対象はパフォーマンスステータスを評価する目的で歩行可能であると見なされます。
• 12 歳以上の思春期の患者は、体表面積 (BSA) が >=1.2 である限り、これが BSA とイキサゾミブへの曝露が確認されています。
• ヘモグロビン >= 9 g/dl (治療可)。 -輸血を受ける可能性があります（治験薬の最初の投与から14日以内）。
• -好中球の絶対数>= 1000 / uL。 成長因子サポート（フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム）を少なくとも14日間使用していない（治験薬の初回投与から14日以内）。
• 血小板 >= 75,000/uL。 患者が適格基準を満たすのを助けるための血小板輸血は、研究登録前の3日以内（治験薬の最初の投与から14日以内）には許可されません。
• 総ビリルビン =< 1.5 mg/dl。 ギルバート病患者の場合、総ビリルビンは =< 3 mg/dL (=< 51.3 umol/L) でなければなりません (治験薬の初回投与から 14 日以内)。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=< 2.5 X 施設内ULN、ただし既知の肝転移を除き、=< 5 xの場合がある現在の米国臨床腫瘍学会の勧告によるULN。 RMC 患者の約 15% が肝転移を発症します (治験薬の初回投与から 14 日以内)。
• クレアチニンクリアランス > 30 mL/kg/1.73 m^2。 クレアチニンが ULN の 1.5 倍未満でない場合は、Cockcroft-Gault 法または地域の制度基準によって計算します (治験薬の初回投与から 14 日以内)。
• -国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）= < 1.5 x 研究登録前のULN。 ワルファリンによる治療的抗凝固療法は、ワルファリンまたはその他の経口抗凝固剤の安定した用量、または低分子量（LMW）ヘパリンの安定した用量でのターゲット INR = < 3 の場合、登録時に 2 週間（14 日）以上許可されます。 -INRおよび/またはPTT> 1.5 x ULNをもたらす肝転移があり、慢性（> = 3か月）の抗凝固療法が必要な患者は許可されません。
• 患者は、マルチゲート収集 (MUGA) スキャン、心エコー図、負荷試験、または心室造影のいずれかで測定された駆出率が少なくとも 45% である必要があります。
• 制御された脳転移を有する患者は、無症候性で治療を必要としない孤立性脳転移がある場合、または外科的に切除されたか、放射線手術またはガンマナイフで治療され、再発または浮腫が1か月（4週間）ない場合、プロトコルで許可されます。

• 女性患者

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、血清または尿妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等の単位）治験薬の開始前24時間以内。
• 女性は授乳してはいけません。
• WOCBP は、登録時から治験薬による治療期間と治験薬の 5 半減期に加えて 30 日 (排卵周期の期間) 治療終了後合計 5 か月間、またはこれが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません)。 完全な禁欲は、異性間性交を完全に回避することと定義され、すべての治験薬で許容される避妊法です。
• 禁欲は、これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、臨床試験への参加のための禁欲の職業、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません. 完全な禁欲を選択した被験者は、2 番目の避妊方法を使用する必要はありませんが、女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲をやめることを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。
• WOCBPで性的に活発な男性は、たとえ外科的に滅菌されていても（すなわち、精管切除後の状態）、治験薬による治療期間に加えて5半減期の避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治験薬と 90 日間の精子ターンオーバー期間) 治療完了後合計 5 か月。
• 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、WOCBP は、これらのセクションで説明されているように、妊娠検査を受ける必要があります。

除外基準:

• -研究登録前の2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた患者、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある患者。 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、完全切除を受けた場合、除外されません。 別の悪性腫瘍を患っており、治療を必要とせずに待機している患者は、この研究に登録できます。
• -患者は、研究1日目前の2週間（14日）または5半減期（いずれか短い方）以内に抗がん療法（化学療法および標的療法を含む）を受けていてはなりません。 研究1日目の14日以上前に緩和放射線療法を完了した患者は適格です。 関与するフィールドが小さい場合、7 日間は、治療とイキサゾミブの投与の間の十分な間隔と見なされます。
• -治験薬の開始から4週間（28日）以内に大手術または重大な外傷（治癒するのに4週間[28日]を超える怪我）を受けた患者、主要な副作用から回復していない患者-手術（全身麻酔が必要と定義）または主要な手術が必要と予想される患者、研究の過程で、細胞減少性腎摘除術+/-後腹膜リンパ節郭清以外。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応の既知の履歴。
• -HBV表面抗原（HBVsAg）検査を使用したB型肝炎ウイルス（HBV）の陽性検査（HBVデオキシリボ核酸[DNA]レベルまたはIgM B型肝炎ウイルスコア抗体[抗HBc]ステータスに関係なく）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の陽性検査）急性または慢性感染症を示すHCVリボ核酸（RNA）またはHCV抗体検査を使用。 C型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者を除外するには、C型肝炎RNA検査によって活動性感染を確認する必要があります。
• -患者はグレード3以上の末梢神経障害、またはスクリーニング期間中の臨床検査で痛みを伴うグレード2の末梢神経障害を患っています。
• -既知の胃腸（GI）疾患または消化管処置がイキサゾミブの経口吸収または耐性を妨げる可能性があります。これには、嚥下困難、難治性の悪心および嘔吐、制御不能な下痢、吸収不良、重大な小腸切除または胃バイパス手術、栄養チューブの使用が含まれます。 PI は、適格性に関する質問の最終的な仲裁人です。
• イキサゾミブの初回投与前 14 日以内に、強力な CYP3A 誘導物質（リファンピン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）による全身治療、またはセントジョーンズワートの使用。
• 腎細胞がんの併用全身療法を受けている患者は除外されます。
• -この試験に含まれていない他の治験薬を含む他の臨床試験への参加 この試験の開始から30日以内およびこの試験の期間中。

• -重度および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態がある患者。

  • -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全。
  • -不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、治験薬の開始から6か月以内の心筋梗塞、制御されていない重篤な心不整脈またはその他の臨床的に重要な心疾患。
  • 室内空気での安静時の酸素 (O2) 飽和度が 92% 以下であると定義される重度の肺機能障害。
  • -空腹時血清グルコース> 1.5 x ULNによって定義される制御されていない糖尿病。
  • 適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、制御されていない全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症 (感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善されていないものとして定義される)。
  • -既知の活動性または症候性のウイルス性肝炎または慢性肝疾患。 コントロールされていない副腎機能不全。
• 患者は、イキサゾミブ、ゲムシタビン、またはドキソルビシンの使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見の病歴があってはなりません。研究を中止したり、被験者を治療合併症のリスクが高い状態にしたりします。
• 制御不能な脳または軟膜髄膜転移（脳または軟膜髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む）。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、または上記で定義された効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 バリア避妊薬を使用している場合は、治験中男女ともに継続する必要があります。 ホルモン避妊薬は、避妊の唯一の方法として受け入れられません。
• -以前の化学療法の可逆的影響から完全に回復していない（つまり、=<グレード1の毒性）。
• -治験薬、その類似体、または任意の薬剤のさまざまな製剤における賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー。