Effekten af ​​inhaleret nitrogenoxid på dyspnø og træningstolerance ved KOL (iNO)

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en luftvejssygdom, der typisk er forårsaget af rygning og er karakteriseret ved luftvejsobstruktion. Anstrengelsesdyspnø (opfattet åndenød) er et kendetegn for KOL uanset sværhedsgrad og er den primære årsag til anstrengelsesintolerance selv hos patienter med mild KOL (defineret ved hjælp af spirometriske kriterier som et forceret udåndingsvolumen på 1 s (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) ) <0,70 og en FEV1 ≥ 80 %). Dyspnø ved KOL har vist sig at nedsætte patienternes livskvalitet, fysisk aktivitet og forringe patienternes evne til at udføre daglige opgaver. Tidligere arbejde med mild KOL har vist, at anstrengelsesdyspnø er resultatet af øget vejrtrækningsarbejde under træning, og at dette øgede vejrtrækningsarbejde kommer fra: 1) en overdreven ventilatorisk reaktion på træning (dvs. øget minutventilation i forhold til kuldioxidproduktion, V̇E/V̇CO2), og 2) luftstrømsbegrænsning (dvs. ekspiratorisk flowbegrænsning og deraf følgende dynamisk hyperinflation). Et stort arbejde har fokuseret på at forbedre luftstrømsbegrænsning ved KOL; der er dog gjort meget lidt for at forstå og behandle den overdrevne ventilatoriske reaktion på træning ved KOL.

Adskillige tidligere studier i KOL har konsekvent vist en forhøjet respiratorisk respons (dvs. større V̇E/V̇CO2) under træning. Den forhøjede V̇E/V̇CO2-reaktion på træning ser ud til at være klinisk vigtig, da den uafhængigt forudsiger dødelighed ved KOL og indikerer, at fysiologiske abnormiteter ud over luftstrømsobstruktion er vigtige for at bestemme sygdommens sværhedsgrad, dyspnø og risiko for død. Denne øgede V̇E/V̇CO2 i KOL ser ud til at være sekundær til øget dødrumsventilation (dvs. sektioner af lungen med ventilation, men ingen perfusion), og denne øgede dødrumsventilation resulterer i en kompenserende stigning i den samlede minutventilation (dvs. øget V̇E/V̇CO2) for at opretholde effektiv alveolær ventilation og arteriel blodgashomeostase.

Den eller de underliggende mekanismer for øget dødrumsventilation og V̇E/V̇CO2 under træning ved mild til moderat KOL er i øjeblikket uklar; pulmonale mikrovaskulære abnormiteter og hypoperfusion af pulmonale kapillærer er dog potentielle patofysiologiske mekanismer. Milde til moderate KOL-patienter har reduceret pulmonal mikrovaskulær blodgennemstrømning i ikke-emfysematøse lungeregioner, hvilket har fået forskere til at konkludere, at den lave pulmonale perfusion i en intakt pulmonal vaskulær seng sandsynligvis er resultatet af pulmonal vaskulær dysfunktion. Ventilations-perfusionsdata (V̇A/Q̇) i mild og moderat KOL viser betydelig V̇A/Q̇-ulighed i hvile, med V̇A/Q̇-fordelingen skæv mod områder med høj V̇A/Q̇, hvilket er tegn på øget dødrum. I overensstemmelse med denne kapillære hypoperfusionshypotese har vores seneste arbejde vist en sløv pulmonal kapillær blodvolumenrespons på træning ved mild KOL sammenlignet med alders- og højdematchede ikke-rygere kontroller. Det er vigtigt, at det lave pulmonale kapillære blodvolumen var forbundet med øget V̇E/V̇CO2 under træning, hvilket tyder på, at lav pulmonal perfusion (dvs. reduceret pulmonært kapillært blodvolumen) fører til øget dødrum.

Inhaleret nitrogenoxid (NO) bruges almindeligvis til at teste for pulmonale vasodilatatoriske reaktioner hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH), da det øger NO-biotilgængeligheden og forbedrer pulmonal vaskulær funktion. Tidligere arbejde med PAH- og hjertesvigt (HF)-patienter har vist, at standarddoser (20-40 dele per million (ppm)) af inhaleret NO kan reducere pulmonal vaskulær modstand og øge maksimalt iltforbrug (V̇O2peak). Hvis inhaleret NO kan reducere vaskulær dysfunktion og øge perfusionen ved mild og moderat KOL, vil dette resultere i en reduktion i V̇E/V̇CO2 og forbedret træningstolerance.

STUDIEFORMÅL

Formål: At undersøge effekten af ​​inhaleret NO på træningskapacitet (V̇O2peak) ventilation og dyspnø i patenter med KOL.

Hypotese: Inhaleret NO vil forbedre træningskapaciteten, sekundært til reduceret V̇E/V̇CO2 og dyspnø, ved mild og moderat KOL, mens ingen ændring vil blive observeret hos raske kontroller og svær KOL.

Studiedesign: Randomiseret dobbelt-blind cross-over design.

Alle deltagere får en lungefunktions- og hjerte-lunge-træningstest. Studieproceduren er kort skitseret nedenfor og er yderligere skitseret i vedlagte Universitetshospitals Fondsbevilling.

Studieprotokol: Syv sessioner vil blive gennemført over en 3-ugers periode i følgende rækkefølge:

Dag 1) Deltagerindskrivning, sygehistorie, standard lungefunktion (PFT) og kardiopulmonal træningstest (CPET).

Dage 2 og 3) Tilfældigt ordnede eksperimentelle CPET'er, mens de enten indånder rumluft eller inhaleret nitrogenoxid (rumsluft med 40 ppm NO).

Dag 4 og 5) Tilfældigt ordnede træningstest med konstant belastning, ved 75 % maksimal effekt, mens enten indånding af rumluft eller inhaleret nitrogenoxid (rumluft med 40 ppm NO).

Dag 6) Ultralydsmålinger af doppler vil blive afsluttet for at bestemme pulmonalt arterielt systolisk tryk (i hvile og under træning), mens der indåndes rumluft eller inhaleret nitrogenoxid. Doppler-målinger af systemisk vaskulær endotelfunktion vil blive målt i hvile, mens der indåndes rumluft. For at forstærke doppler-signalet under hjerteultralyden, vil der blive brugt agiteret saltvandskontrast. En lille prøve af venøst ​​blod vil blive taget for at analysere inflammatoriske niveauer. Derudover vil deltagerne trække vejret i et lille rør, så udstødt spyt kan analyseres for at bestemme luftvejsbetændelse.

Dag 7) Prospektiv kvantitativ computertomografi (CT) billeddannelse vil blive afsluttet for at opnå lungetæthed, heterogenitet, væv, vaskulære og luftvejsmålinger.

Hvert besøg vil tage cirka 3 timer. Den samlede tidsvarighed for hver deltager vil være cirka 21 timer.