Effekten av inhalert nitrogenoksid på dyspné og treningstoleranse ved KOLS (iNO)

Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en luftveislidelse som vanligvis forårsakes av røyking og er preget av luftveisobstruksjon. Anstrengelsesdyspné (opplevd åndenød) er et kjennetegn på KOLS uavhengig av alvorlighetsgrad og er den primære årsaken til anstrengelsesintoleranse selv hos pasienter med mild KOLS (definert ved bruk av spirometriske kriterier som et tvunget ekspirasjonsvolum på 1 s (FEV1)/tvungen vitalkapasitet (FVC) ) <0,70 og en FEV1 ≥ 80 %). Dyspné ved KOLS har vist seg å redusere pasientens livskvalitet, fysisk aktivitet og svekke pasientens evne til å fullføre daglige oppgaver. Tidligere arbeid med mild KOLS har vist at anstrengelsesdyspné er et resultat av økt pustearbeid under trening, og at dette økte pustearbeidet kommer fra: 1) en overdreven ventilasjonsrespons på trening (dvs. økt minuttventilasjon i forhold til karbondioksidproduksjon, V̇E/V̇CO2), og 2) luftstrømsbegrensning (dvs. ekspiratorisk strømningsbegrensning og resulterende dynamisk hyperinflasjon). Mye arbeid har fokusert på å forbedre luftstrømbegrensningen ved KOLS; svært lite har imidlertid blitt gjort for å forstå og behandle den overdrevne ventilasjonsresponsen på trening ved KOLS.

Flere tidligere studier i KOLS har konsekvent vist en forhøyet ventilasjonsrespons (dvs. større V̇E/V̇CO2) under trening. Den forhøyede V̇E/V̇CO2-responsen på trening ser ut til å være klinisk viktig, ettersom den uavhengig forutsier dødelighet ved KOLS og indikerer at fysiologiske abnormiteter utover luftstrømobstruksjon er viktige for å bestemme alvorlighetsgraden av sykdommen, dyspné og risiko for død. Denne økte V̇E/V̇CO2 i KOLS ser ut til å være sekundær til økt dødromsventilasjon (dvs. deler av lungen med ventilasjon, men ingen perfusjon), og denne økte dødromsventilasjonen resulterer i en kompenserende økning i total minuttventilasjon (dvs. økt V̇E/V̇CO2) for å opprettholde effektiv alveolarventilasjon og arteriell blodgasshomeostase.

Den(e) underliggende mekanismen(e) for økt dødromsventilasjon og V̇E/V̇CO2 under trening ved mild til moderat KOLS er foreløpig uklar; Imidlertid er pulmonale mikrovaskulære abnormiteter og hypoperfusjon av lungekapillærer potensielle patofysiologiske mekanismer. Milde til moderate KOLS-pasienter har redusert pulmonal mikrovaskulær blodstrøm i ikke-emfysematøse lungeregioner, noe som har ført til at forskere konkluderer med at lav lungeperfusjon i en intakt lungevaskulær seng sannsynligvis er et resultat av pulmonal vaskulær dysfunksjon. Ventilasjons-perfusjonsdata (V̇A/Q̇) i mild og moderat KOLS viser betydelig V̇A/Q̇-ulikhet i hvile, med V̇A/Q̇-fordelingen skjev mot områder med høy V̇A/Q̇, noe som indikerer økt dødrom. I samsvar med denne kapillære hypoperfusjonshypotesen har vårt nylige arbeid vist en avstumpet pulmonal kapillærblodvolumrespons på trening ved mild KOLS, sammenlignet med alders- og høydetilpassede ikke-røykere. Det er viktig at det lave kapillære blodvolumet i lungene var assosiert med økt V̇E/V̇CO2 under trening, noe som tyder på at lav lungeperfusjon (dvs. redusert pulmonært kapillært blodvolum) fører til økt dødrom.

Inhalert nitrogenoksid (NO) brukes ofte til å teste for pulmonal vasodilatatorisk respons hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), da det øker NO-biotilgjengeligheten og forbedrer lungevaskulær funksjon. Tidligere arbeid hos pasienter med PAH og hjertesvikt (HF) har vist at standarddoser (20-40 deler per million (ppm)) av inhalert NO kan redusere pulmonal vaskulær motstand og øke maksimalt oksygenforbruk (V̇O2peak). Hvis inhalert NO kan redusere vaskulær dysfunksjon og øke perfusjon ved mild og moderat KOLS, vil dette resultere i en reduksjon i V̇E/V̇CO2 og forbedret treningstoleranse.

STUDIEFORMÅL

Formål: Å undersøke effekten av inhalert NO på treningskapasitet (V̇O2peak) ventilasjon og dyspné i patenter med KOLS.

Hypotese: Inhalert NO vil forbedre treningskapasiteten, sekundært til redusert V̇E/V̇CO2 og dyspné, ved mild og moderat KOLS, mens ingen endring vil bli observert hos friske kontroller og alvorlig KOLS.

Studiedesign: Randomisert dobbeltblind cross-over-design.

Alle deltakerne skal ha en lungefunksjon og hjerte- og lungeanstrengelsestest. Studieprosedyren er kort skissert nedenfor og er ytterligere skissert i vedlagte Universitetssykehusstiftelsesstipend.

Studieprotokoll: Syv økter vil bli gjennomført over en 3-ukers periode i følgende rekkefølge:

Dag 1) Deltakerinnmelding, sykehistorie, standard lungefunksjon (PFT) og kardiopulmonal treningstest (CPET).

Dag 2 og 3) Tilfeldig ordnede eksperimentelle CPET-er mens de enten puster inn romluft eller inhalert nitrogenoksid (romluft med 40 ppm NO).

Dag 4 og 5) Tilfeldig ordnede treningstester med konstant belastning, ved 75 % toppeffekt, mens enten puster inn romluft eller inhalert nitrogenoksid (romluft med 40 ppm NO).

Dag 6) Ultrasonografi doppler-målinger vil bli fullført for å bestemme pulmonalt arterielt systolisk trykk (i hvile og under trening) mens du puster inn romluft eller inhalert nitrogenoksid. Doppler-målinger av systemisk vaskulær endotelfunksjon vil bli målt i hvile mens du puster inn romluft. For å forsterke doppler-signalet under hjerteultralyden, vil agitert saltvannskontrast bli brukt. En liten prøve av veneblod vil bli tatt for å analysere inflammatoriske nivåer. I tillegg vil deltakerne puste inn i et lite rør slik at utstøtt spytt kan analyseres for å bestemme luftveisbetennelse.

Dag 7) Prospektiv kvantitativ computertomografi (CT) avbildning vil bli fullført for å oppnå målinger av lungetetthet, heterogenitet, vev, vaskulære og luftveier.

Hvert besøk vil ta ca. 3 timer. Den totale varigheten for hver deltaker vil være ca. 21 timer.