O efeito do óxido nítrico inalado na dispneia e na tolerância ao exercício na DPOC (iNO)

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é um distúrbio respiratório tipicamente causado pelo tabagismo e é caracterizado pela obstrução das vias aéreas. A dispneia de esforço (falta de ar percebida) é uma característica da DPOC independentemente da gravidade e é a principal razão para a intolerância ao exercício, mesmo em pacientes com DPOC leve (definida usando critérios espirométricos como volume expiratório forçado em 1 s (FEV1)/capacidade vital forçada (CVF ) <0,70 e VEF1 ≥ 80%). Foi demonstrado que a dispneia na DPOC reduz profundamente a qualidade de vida do paciente, a atividade física e prejudica a capacidade do paciente de concluir as tarefas do dia-a-dia. Trabalhos anteriores sobre DPOC leve demonstraram que a dispneia de esforço é o resultado do aumento do trabalho respiratório durante o exercício, e que esse aumento do trabalho respiratório vem de: 1) uma resposta ventilatória exagerada ao exercício (ou seja, aumento da ventilação por minuto em relação à produção de dióxido de carbono, V̇E/V̇CO2) e 2) limitação do fluxo de ar (ou seja, limitação do fluxo expiratório e consequente hiperinsuflação dinâmica). Muito trabalho tem se concentrado em melhorar a limitação do fluxo aéreo na DPOC; no entanto, muito pouco tem sido feito para entender e tratar a resposta ventilatória exagerada ao exercício na DPOC.

Vários estudos anteriores em DPOC mostraram consistentemente uma resposta ventilatória elevada (i.e. maior V̇E/V̇CO2) durante o exercício. A resposta elevada de V̇E/V̇CO2 ao exercício parece ser clinicamente importante, pois prediz independentemente a mortalidade na DPOC e indica que anormalidades fisiológicas além da obstrução do fluxo aéreo são importantes na determinação da gravidade da doença, dispneia e risco de morte. Esse aumento de V̇E/V̇CO2 na DPOC parece ser secundário ao aumento da ventilação do espaço morto (ou seja, seções do pulmão com ventilação, mas sem perfusão), e esse aumento da ventilação do espaço morto resulta em um aumento compensatório na ventilação total por minuto (ou seja, aumento do V̇E/V̇CO2) para manter a ventilação alveolar eficaz e a homeostase dos gases sanguíneos arteriais.

O(s) mecanismo(s) subjacente(s) para o aumento da ventilação do espaço morto e V̇E/V̇CO2 durante o exercício na DPOC leve a moderada ainda não está claro; no entanto, anormalidades microvasculares pulmonares e hipoperfusão dos capilares pulmonares são possíveis mecanismos fisiopatológicos. Pacientes com DPOC leve a moderada têm fluxo sanguíneo microvascular pulmonar reduzido em regiões pulmonares não enfisematosas, o que levou os pesquisadores a concluir que a baixa perfusão pulmonar em um leito vascular pulmonar intacto é provavelmente o resultado de disfunção vascular pulmonar. Os dados de ventilação-perfusão (V̇A/Q̇) na DPOC leve e moderada mostram desigualdade substancial de V̇A/Q̇ em repouso, com a distribuição V̇A/Q̇ distorcida em direção a regiões de V̇A/Q̇ alto, o que é indicativo de aumento do espaço morto. Consistente com essa hipótese de hipoperfusão capilar, nosso trabalho recente mostrou uma resposta atenuada do volume sanguíneo capilar pulmonar ao exercício na DPOC leve, quando comparada a controles não fumantes pareados por idade e altura. É importante ressaltar que o baixo volume sanguíneo capilar pulmonar foi associado ao aumento do V̇E/V̇CO2 durante o exercício, sugerindo que a baixa perfusão pulmonar (i.e. redução do volume de sangue capilar pulmonar) leva ao aumento do espaço morto.

O óxido nítrico (NO) inalado é comumente usado para testar as respostas vasodilatadoras pulmonares em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP), pois aumenta a biodisponibilidade do NO e melhora a função vascular pulmonar. Trabalhos anteriores em pacientes com HAP e insuficiência cardíaca (IC) mostraram que doses padrão (20-40 partes por milhão (ppm)) de NO inalado podem reduzir a resistência vascular pulmonar e aumentar o consumo de oxigênio de pico (V̇O2pico). Se o NO inalado pode reduzir a disfunção vascular e aumentar a perfusão na DPOC leve e moderada, isso resultaria em redução do V̇E/V̇CO2 e melhora da tolerância ao exercício.

OBJETIVO DO ESTUDO

Objetivo: Examinar o efeito do NO inalado na capacidade de exercício (V̇O2pico), ventilação e dispnéia em pacientes com DPOC patentes.

Hipótese: NO inalado melhorará a capacidade de exercício, secundária à redução do V̇E/V̇CO2 e dispnéia, na DPOC leve e moderada, enquanto nenhuma mudança será observada em controles saudáveis ​​e DPOC grave.

Desenho do estudo: Desenho randomizado, duplo-cego, cruzado.

Todos os participantes terão um teste de função pulmonar e exercício cardiopulmonar. O procedimento do estudo é brevemente descrito abaixo e é descrito mais detalhadamente no University Hospital Foundation Grant anexo.

Protocolo de estudo: Sete sessões serão concluídas em um período de 3 semanas na seguinte ordem:

Dia 1) Inscrição do participante, histórico médico, função pulmonar padrão (PFT) e teste de exercício cardiopulmonar (CPET).

Dias 2 e 3) TCPs experimentais ordenados aleatoriamente enquanto respira ar ambiente ou óxido nítrico inalado (ar ambiente com 40 ppm NO).

Dias 4 e 5) Testes de exercício de carga constante ordenados aleatoriamente, a 75% da potência máxima, enquanto respira ar ambiente ou óxido nítrico inalado (ar ambiente com 40 ppm NO).

Dia 6) Medições de doppler de ultrassonografia serão concluídas para determinar a pressão sistólica da artéria pulmonar (em repouso e durante o exercício) enquanto respira ar ambiente ou óxido nítrico inalado. As medições Doppler da função endotelial vascular sistêmica serão medidas em repouso enquanto respira ar ambiente. Para aumentar o sinal doppler durante o ultrassom cardíaco, será usado contraste salino agitado. Uma pequena amostra de sangue venoso será coletada para analisar os níveis inflamatórios. Além disso, os participantes respirarão em um pequeno tubo para que a saliva expelida possa ser analisada para determinar a inflamação das vias aéreas.

Dia 7) As imagens prospectivas de tomografia computadorizada (TC) quantitativa serão concluídas para obter medidas de densidade pulmonar, heterogeneidade, tecido, vascular e das vias aéreas.

Cada visita levará aproximadamente 3 horas. O tempo total de duração para cada participante será de aproximadamente 21 horas.