Hengitetyn typpioksidin vaikutus hengenahdistukseen ja rasitustoleranssiin COPD:ssä (iNO)

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on tyypillisesti tupakoinnin aiheuttama hengitystiehäiriö, jolle on ominaista hengitysteiden tukkeutuminen. Rasituksen aiheuttama hengenahdistus (koettu hengenahdistus) on keuhkoahtaumataudin tunnusmerkki sen vakavuudesta riippumatta ja se on ensisijainen syy rasitusintoleranssiin jopa potilailla, joilla on lievä keuhkoahtaumatauti (määritelty spirometristen kriteerien avulla pakotetun uloshengityksen tilavuutena 1 sekunnissa (FEV1) / pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ) < 0,70 ja FEV1 ≥ 80 %). Hengenahduksen on osoitettu heikentävän syvästi potilaan elämänlaatua, fyysistä aktiivisuutta ja heikentävän potilaiden kykyä suorittaa päivittäisiä tehtäviä. Aikaisempi työ lievään keuhkoahtaumatautiin liittyen on osoittanut, että rasituksen aiheuttama hengenahdistus on seurausta lisääntyneestä hengitystyöstä rasituksen aikana ja että tämä lisääntynyt hengitystyö johtuu: 1) liiallisesta hengitysvasteesta rasituksessa (ts. lisääntynyt minuuttituuletus verrattuna hiilidioksidin tuotantoon, V̇E/V̇CO2) ja 2) ilmavirran rajoitus (ts. uloshengitysvirtauksen rajoitus ja siitä johtuva dynaaminen hyperinflaatio). Suuri työ on keskittynyt ilmavirran rajoittamisen parantamiseen COPD:ssä; Kuitenkin hyvin vähän on tehty keuhkoahtaumatautiin liittyvien liioiteltujen hengitysvasteiden ymmärtämiseksi ja hoitamiseksi.

Useat aiemmat keuhkoahtaumatautitutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet kohonnutta hengitysvastetta (esim. suurempi V̇E/V̇CO2) harjoituksen aikana. Kohonnut V'E/V'CO2-vaste harjoitteluun näyttää olevan kliinisesti tärkeä, koska se ennustaa itsenäisesti kuolleisuutta keuhkoahtaumatautiin ja osoittaa, että fysiologiset poikkeavuudet ilmavirtauksen tukkeutumisen lisäksi ovat tärkeitä taudin vakavuuden, hengenahdistuksen ja kuoleman riskin määrittämisessä. Tämä kohonnut V̇E/V̇CO2 COPD:ssä näyttää olevan toissijainen kuolleen tilan tuuletuksen lisääntymiseen (ts. keuhkojen osissa, joissa on ventilaatio, mutta ei perfuusiota), ja tämä lisääntynyt kuolleen tilan tuuletus johtaa kompensoivaan lisääntymiseen kokonaisminuuttiventilaatiossa (ts. lisääntynyt V̇E/V̇CO2) tehokkaan keuhkorakkuloiden ventilaation ja valtimoveren kaasun homeostaasin ylläpitämiseksi.

Taustalla oleva mekanismi(t) lisääntyneelle kuolleen tilan tuuletukselle ja V̇E/V̇CO2:lle harjoituksen aikana lievässä tai kohtalaisessa COPD:ssä on tällä hetkellä epäselvä; keuhkojen mikrovaskulaariset poikkeavuudet ja keuhkokapillaarien hypoperfuusio ovat kuitenkin mahdollisia patofysiologisia mekanismeja. Lievä tai kohtalainen keuhkoahtaumatautipotilailla on vähentynyt keuhkojen mikrovaskulaarinen verenvirtaus ei-nemfyseematoottisilla keuhkojen alueilla, mikä on saanut tutkijat päättelemään, että alhainen keuhkoperfuusio ehjässä keuhkoverisuonikerroksessa on todennäköisesti seurausta keuhkojen verisuonten toimintahäiriöstä. Hengitys-perfuusiotiedot (V̇A/Q̇) lievässä ja kohtalaisessa COPD:ssä osoittavat huomattavaa V̇A/Q̇-epätasa-arvoa levossa, ja V̇A/Q̇-jakauma on vinossa kohti korkean V̇A/Q̇-alueita, mikä viittaa lisääntyneeseen kuolluttilaan. Tämän kapillaarihypoperfuusiohypoteesin mukaisesti viimeaikainen työmme on osoittanut tylsistyneen keuhkokapillaarin veritilavuuden vasteen harjoitukselle lievässä COPD:ssä verrattuna iän ja pituuden mukaan vastaaviin tupakoimattomiin verrokkeihin. Tärkeää on, että alhainen keuhkokapillaarin veritilavuus liittyi kohonneeseen V̇E/V̇CO2:een harjoituksen aikana, mikä viittaa siihen, että alhainen keuhkoperfuusio (ts. vähentynyt keuhkokapillaarin veritilavuus) lisää kuollutta tilaa.

Hengitettyä typpioksidia (NO) käytetään yleisesti keuhkojen verisuonia laajentavien vasteiden testaamiseen potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (PAH), koska se lisää NO:n biologista hyötyosuutta ja parantaa keuhkojen verisuonten toimintaa. Aiemmat työt PAH- ja sydämen vajaatoimintapotilailla ovat osoittaneet, että sisäänhengitetyn NO:n standardiannokset (20-40 miljoonasosaa (ppm)) voivat vähentää keuhkojen verisuonivastusta ja lisätä hapenkulutuksen huippua (V̇O2peak). Jos hengitetty NO voi vähentää verisuonten toimintahäiriöitä ja lisätä perfuusiota lievässä ja keskivaikeassa COPD:ssä, tämä johtaisi V̇E/V̇CO2:n laskuun ja parantuisi rasituksen sietokykyyn.

OPINTOJEN TARKOITUS

Tarkoitus: Tutkia sisäänhengitetyn NO:n vaikutusta harjoituskapasiteettiin (V̇O2peak) ventilaatioon ja hengenahdistukseen COPD-patenteissa.

Hypoteesi: Hengitetty NO parantaa harjoituskykyä, toissijaisesti alentuneen V̇E/V̇CO2:n ja hengenahdistuksen vuoksi, lievässä ja keskivaikeassa keuhkoahtaumatautissa, kun taas terveillä kontrolleilla ja vaikeassa COPD:ssä ei havaita muutoksia.

Tutkimussuunnittelu: Satunnaistettu kaksoissokkoutettu ristikkosuunnittelu.

Kaikille osallistujille tehdään keuhkojen toiminta- ja kardiopulmonaalinen rasitustesti. Tutkimusmenettely on kuvattu lyhyesti alla, ja se on kuvattu tarkemmin oheisessa yliopistosairaalan säätiön apurahassa.

Tutkimuspöytäkirja: Seitsemän istuntoa suoritetaan 3 viikon aikana seuraavassa järjestyksessä:

Päivä 1) Osallistujien ilmoittautuminen, sairaushistoria, normaali keuhkotoiminta (PFT) ja kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPET).

Päivät 2 ja 3) Satunnaisesti tilatut kokeelliset CPET:t joko hengitettäessä huoneilmaa tai hengitettyä typpioksidia (huoneilmaa, jossa on 40 ppm NO).

Päivät 4 & 5) Satunnaisesti tilatut jatkuvan kuormituksen harjoitustestit, 75 %:n huipputeholla, joko hengitettäessä huoneilmaa tai hengitettyä typpioksidia (huoneilmaa 40 ppm NO:lla).

Päivä 6) Ultraääni-doppler-mittaukset suoritetaan keuhkovaltimon systolisen paineen määrittämiseksi (levossa ja harjoituksen aikana) hengitettäessä huoneilmaa tai hengitettyä typpioksidia. Systeemisen verisuonten endoteelin toiminnan Doppler-mittaukset mitataan levossa hengitettäessä huoneilmaa. Doppler-signaalin parantamiseksi sydämen ultraäänen aikana käytetään kiihdytettyä suolaliuosta. Pieni näyte laskimoverestä otetaan tulehdustasojen analysoimiseksi. Lisäksi osallistujat hengittävät pieneen putkeen, jotta ulos tuleva sylki voidaan analysoida hengitystietulehduksen määrittämiseksi.

Päivä 7) Prospektiivinen kvantitatiivinen tietokonetomografia (CT) suoritetaan keuhkojen tiheyden, heterogeenisyyden, kudosten, verisuonten ja hengitysteiden mittausten saamiseksi.

Jokainen käynti kestää noin 3 tuntia. Jokaisen osallistujan kokonaiskesto on noin 21 tuntia.