L'effetto dell'ossido nitrico inalato sulla dispnea e la tolleranza all'esercizio nella BPCO (iNO)

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è un disturbo respiratorio tipicamente causato dal fumo ed è caratterizzato da ostruzione delle vie aeree. La dispnea da sforzo (dispnea percepita) è un segno distintivo della BPCO indipendentemente dalla gravità ed è la ragione principale dell'intolleranza all'esercizio anche nei pazienti con BPCO lieve (definita utilizzando criteri spirometrici come volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC ) <0,70 e FEV1 ≥ 80%). È stato dimostrato che la dispnea nella BPCO riduce profondamente la qualità della vita del paziente, l'attività fisica e compromette la capacità dei pazienti di completare le attività quotidiane. Precedenti studi sulla BPCO lieve hanno dimostrato che la dispnea da sforzo è il risultato di un aumento del lavoro respiratorio durante l'esercizio e che questo aumento del lavoro respiratorio deriva da: 1) una risposta ventilatoria esagerata all'esercizio (ad es. aumento della ventilazione minuto rispetto alla produzione di anidride carbonica, V̇E/V̇CO2) e 2) limitazione del flusso aereo (es. limitazione del flusso espiratorio e conseguente iperinflazione dinamica). Gran parte del lavoro si è concentrato sul miglioramento della limitazione del flusso aereo nella BPCO; tuttavia, molto poco è stato fatto per comprendere e trattare l'esagerata risposta ventilatoria all'esercizio nella BPCO.

Diversi studi precedenti sulla BPCO hanno costantemente mostrato una risposta ventilatoria elevata (ad es. maggiore V̇E/V̇CO2) durante l'esercizio. L'elevata risposta V̇E/V̇CO2 all'esercizio sembra essere clinicamente importante, in quanto predice in modo indipendente la mortalità nella BPCO e indica che le anomalie fisiologiche oltre l'ostruzione del flusso aereo sono importanti nel determinare la gravità della malattia, la dispnea e il rischio di morte. Questo aumento di V̇E/V̇CO2 nella BPCO sembra essere secondario all'aumento della ventilazione dello spazio morto (es. sezioni del polmone con ventilazione, ma senza perfusione), e questa maggiore ventilazione dello spazio morto si traduce in un aumento compensatorio della ventilazione minuto totale (cioè aumento di V̇E/V̇CO2) per mantenere un'efficace ventilazione alveolare e l'omeostasi dei gas nel sangue arterioso.

I meccanismi alla base dell'aumento della ventilazione dello spazio morto e del V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio nella BPCO da lieve a moderata non sono attualmente chiari; tuttavia, le anomalie microvascolari polmonari e l'ipoperfusione dei capillari polmonari sono potenziali meccanismi fisiopatologici. I pazienti con BPCO da lieve a moderata hanno ridotto il flusso sanguigno microvascolare polmonare nelle regioni polmonari non enfisematose, il che ha portato i ricercatori a concludere che la bassa perfusione polmonare in un letto vascolare polmonare intatto è probabilmente il risultato di una disfunzione vascolare polmonare. I dati di ventilazione-perfusione (V̇A/Q̇) nella BPCO lieve e moderata mostrano una sostanziale disuguaglianza di V̇A/Q̇ a riposo, con la distribuzione di V̇A/Q̇ inclinata verso regioni con alti V̇A/Q̇, che è indicativa di un aumento dello spazio morto. Coerentemente con questa ipotesi di ipoperfusione capillare, il nostro recente lavoro ha mostrato una ridotta risposta del volume del sangue capillare polmonare all'esercizio nella BPCO lieve, rispetto ai controlli non fumatori abbinati per età e altezza. È importante sottolineare che il basso volume di sangue capillare polmonare era associato ad un aumento di V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio, suggerendo che una bassa perfusione polmonare (es. volume sanguigno capillare polmonare ridotto) porta ad un aumento dello spazio morto.

L'ossido nitrico inalato (NO) è comunemente usato per testare le risposte vasodilatatorie polmonari nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH), in quanto aumenta la biodisponibilità di NO e migliora la funzione vascolare polmonare. Precedenti lavori su pazienti affetti da PAH e insufficienza cardiaca (HF) hanno dimostrato che dosi standard (20-40 parti per milione (ppm)) di NO inalato possono ridurre la resistenza vascolare polmonare e aumentare il consumo massimo di ossigeno (V̇O2peak). Se l'NO inalato può ridurre la disfunzione vascolare e aumentare la perfusione nella BPCO lieve e moderata, ciò comporterebbe una riduzione del V̇E/V̇CO2 e una migliore tolleranza all'esercizio.

SCOPO DI STUDIO

Scopo: esaminare l'effetto dell'NO inalato sulla capacità di esercizio (V̇O2peak) ventilazione e dispnea nei pazienti con BPCO.

Ipotesi: l'inalazione di NO migliorerà la capacità di esercizio, secondariamente alla riduzione di V̇E/V̇CO2 e dispnea, nella BPCO lieve e moderata, mentre non si osserverà alcun cambiamento nei controlli sani e nella BPCO grave.

Disegno dello studio: disegno incrociato in doppio cieco randomizzato.

Tutti i partecipanti avranno una funzione polmonare e un test da sforzo cardiopolmonare. La procedura di studio è brevemente delineata di seguito ed è ulteriormente delineata nell'allegato University Hospital Foundation Grant.

Protocollo di studio: sette sessioni saranno completate in un periodo di 3 settimane nel seguente ordine:

Giorno 1) Iscrizione dei partecipanti, anamnesi, funzionalità polmonare standard (PFT) e test da sforzo cardiopolmonare (CPET).

Giorni 2 e 3) CPET sperimentali ordinati in modo casuale mentre si respirava aria della stanza o si inalava ossido nitrico (aria della stanza con 40 ppm di NO).

Giorni 4 e 5) Prove di esercizio a carico costante ordinate in modo casuale, al 75% di potenza di picco, respirando aria della stanza o inalando ossido di azoto (aria della stanza con 40 ppm di NO).

Giorno 6) Verranno completate le misurazioni del doppler ecografico per determinare la pressione sistolica arteriosa polmonare (a riposo e durante l'esercizio) mentre si respira aria ambiente o si inala monossido di azoto. Le misurazioni Doppler della funzione endoteliale vascolare sistemica saranno misurate a riposo respirando aria ambiente. Per migliorare il segnale doppler durante l'ecografia cardiaca, verrà utilizzato il contrasto salino agitato. Verrà prelevato un piccolo campione di sangue venoso per analizzare i livelli infiammatori. Inoltre, i partecipanti respireranno in un tubicino in modo che la saliva espulsa possa essere analizzata per determinare l'infiammazione delle vie aeree.

Giorno 7) L'imaging prospettico di tomografia computerizzata quantitativa (TC) sarà completato per ottenere misurazioni di densità polmonare, eterogeneità, tessuto, vascolari e vie aeree.

Ogni visita durerà circa 3 ore. La durata totale per ciascun partecipante sarà di circa 21 ore.