Влияние вдыхаемого оксида азота на одышку и толерантность к физической нагрузке при ХОБЛ (iNO)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это респираторное заболевание, обычно вызываемое курением и характеризующееся обструкцией дыхательных путей. Одышка при физической нагрузке (ощущаемая одышка) является отличительной чертой ХОБЛ независимо от тяжести и является основной причиной непереносимости физической нагрузки даже у пациентов с легкой формой ХОБЛ (определяемой с помощью спирометрических критериев как объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ). ) <0,70 и ОФВ1 ≥ 80%). Было показано, что одышка при ХОБЛ значительно снижает качество жизни пациентов, физическую активность и ухудшает способность пациентов выполнять повседневные задачи. Предыдущая работа по легкой форме ХОБЛ показала, что одышка при физической нагрузке является результатом увеличения работы дыхания во время упражнений, и что это увеличение работы дыхания происходит из-за: 1) преувеличенной дыхательной реакции на нагрузку (т. повышенная минутная вентиляция по сравнению с производством углекислого газа, V̇E/V̇CO2) и 2) ограничение воздушного потока (т.е. ограничение потока выдоха и результирующая динамическая гиперинфляция). Большая работа была сосредоточена на улучшении ограничения воздушного потока при ХОБЛ; однако очень мало было сделано для понимания и лечения чрезмерной дыхательной реакции на физическую нагрузку при ХОБЛ.

Несколько предыдущих исследований ХОБЛ постоянно демонстрировали повышенную дыхательную реакцию (т. больше V̇E/V̇CO2) во время тренировки. Повышенный ответ V̇E/V̇CO2 на физическую нагрузку представляется клинически важным, поскольку он независимо предсказывает смертность при ХОБЛ и указывает на то, что физиологические аномалии помимо обструкции дыхательных путей важны для определения тяжести заболевания, одышки и риска смерти. Это увеличение V̇E/V̇CO2 при ХОБЛ, по-видимому, является вторичным по отношению к увеличению вентиляции мертвого пространства (т. участки легкого с вентиляцией, но без перфузии), и это увеличение вентиляции мертвого пространства приводит к компенсаторному увеличению общей минутной вентиляции (т. увеличение V̇E/V̇CO2) для поддержания эффективной альвеолярной вентиляции и гомеостаза газов артериальной крови.

Механизм(ы), лежащий в основе увеличения вентиляции мертвого пространства и V̇E/V̇CO2 во время упражнений при ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, в настоящее время неясен; однако вероятными патофизиологическими механизмами являются легочные микрососудистые аномалии и гипоперфузия легочных капилляров. У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести снижен легочный микрососудистый кровоток в неэмфизематозных отделах легких, что привело исследователей к выводу, что низкая легочная перфузия в интактном легочном сосудистом русле, вероятно, является результатом дисфункции легочных сосудов. Вентиляционно-перфузионные данные (VA/Q̇) при ХОБЛ легкой и средней степени тяжести демонстрируют существенное неравенство VA/Q̇ в покое, при этом распределение VA/Q̇ смещено в сторону областей с высоким VA/Q̇, что свидетельствует об увеличении мертвого пространства. В соответствии с этой гипотезой капиллярной гипоперфузии наша недавняя работа показала притупленный ответ объема легочной капиллярной крови на физическую нагрузку при легкой форме ХОБЛ по сравнению с некурящими контрольными группами того же возраста и роста. Важно отметить, что низкий объем легочной капиллярной крови был связан с увеличением VE/VCO2 во время физической нагрузки, что позволяет предположить, что низкая легочная перфузия (т. уменьшение объема крови в легочных капиллярах) приводит к увеличению мертвого пространства.

Ингаляционный оксид азота (NO) обычно используется для проверки легочной вазодилататорной реакции у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), поскольку он увеличивает биодоступность NO и улучшает функцию легочных сосудов. Предыдущая работа с пациентами с ЛАГ и сердечной недостаточностью (СН) показала, что стандартные дозы (20-40 частей на миллион (ppm)) вдыхаемого NO могут снизить легочное сосудистое сопротивление и увеличить пиковое потребление кислорода (V̇O2peak). Если вдыхание NO может уменьшить сосудистую дисфункцию и увеличить перфузию при ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, это приведет к снижению V̇E/V̇CO2 и улучшению толерантности к физической нагрузке.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель: изучить влияние вдыхаемого NO на переносимость физической нагрузки (V̇O2peak), вентиляцию и одышку у пациентов с ХОБЛ.

Гипотеза: вдыхание NO улучшит толерантность к физическим нагрузкам вследствие снижения V̇E/V̇CO2 и одышки при ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, в то время как у здоровых людей и у пациентов с тяжелой ХОБЛ изменений не будет.

Дизайн исследования: Рандомизированный двойной слепой перекрестный дизайн.

Все участники будут иметь функцию легких и сердечно-легочный тест с физической нагрузкой. Процедура исследования кратко описана ниже и дополнительно описана в прилагаемом гранте Фонда университетской больницы.

Протокол исследования: Семь сессий будут проведены в течение 3-недельного периода в следующем порядке:

День 1) Зачисление участников, история болезни, стандартная функция легких (PFT) и кардиопульмональный нагрузочный тест (CPET).

День 2 и 3) Экспериментальные CPET в случайном порядке при дыхании комнатным воздухом или вдыхании оксида азота (комнатный воздух с 40 ppm NO).

День 4 и 5) Назначаемые в случайном порядке тесты с постоянной нагрузкой, при пиковой выходной мощности 75%, при дыхании комнатным воздухом или вдыхании оксида азота (комнатный воздух с 40 ppm NO).

День 6) Будет проведено ультразвуковое допплеровское исследование для определения систолического давления в легочной артерии (в покое и во время физической нагрузки) при дыхании комнатным воздухом или вдыхании оксида азота. Доплеровские измерения системной эндотелиальной функции сосудов будут измеряться в состоянии покоя при дыхании комнатным воздухом. Для усиления допплеровского сигнала во время УЗИ сердца будет использоваться взбалтываемый солевой контраст. Будет взят небольшой образец венозной крови для анализа уровня воспаления. Кроме того, участники будут дышать в небольшую трубку, чтобы можно было проанализировать выделенную слюну для определения воспаления дыхательных путей.

День 7) Проспективная количественная компьютерная томография (КТ) будет выполнена для получения измерений плотности легких, гетерогенности, тканей, сосудов и дыхательных путей.

Каждое посещение займет около 3 часов. Общая продолжительность каждого участника составит примерно 21 час.