El efecto del óxido nítrico inhalado sobre la disnea y la tolerancia al ejercicio en la EPOC (iNO)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno respiratorio típicamente causado por el tabaquismo y se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias. La disnea de esfuerzo (falta de aire percibida) es un sello distintivo de la EPOC, independientemente de su gravedad, y es la razón principal de la intolerancia al ejercicio, incluso en pacientes con EPOC leve (definida mediante criterios espirométricos como volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) ) <0,70 y un FEV1 ≥ 80%). Se ha demostrado que la disnea en la EPOC reduce profundamente la calidad de vida del paciente, la actividad física y afecta la capacidad de los pacientes para completar las tareas diarias. Trabajos previos en EPOC leve han demostrado que la disnea de esfuerzo es el resultado de un mayor trabajo respiratorio durante el ejercicio, y que este mayor trabajo respiratorio proviene de: 1) una respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio (es decir, aumento de la ventilación por minuto en relación con la producción de dióxido de carbono, V̇E/V̇CO2), y 2) limitación del flujo de aire (es decir, limitación del flujo espiratorio y la hiperinsuflación dinámica resultante). Gran parte del trabajo se ha centrado en mejorar la limitación del flujo de aire en la EPOC; sin embargo, se ha hecho muy poco para comprender y tratar la respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio en la EPOC.

Varios estudios previos en EPOC han mostrado consistentemente una respuesta ventilatoria elevada (es decir, mayor V̇E/V̇CO2) durante el ejercicio. La respuesta elevada de V̇E/V̇CO2 al ejercicio parece ser clínicamente importante, ya que predice de forma independiente la mortalidad en la EPOC e indica que las anomalías fisiológicas más allá de la obstrucción del flujo de aire son importantes para determinar la gravedad de la enfermedad, la disnea y el riesgo de muerte. Este aumento de V̇E/V̇CO2 en la EPOC parece ser secundario a una mayor ventilación del espacio muerto (es decir, secciones del pulmón con ventilación, pero sin perfusión), y este aumento de la ventilación del espacio muerto da como resultado un aumento compensatorio en la ventilación total por minuto (es decir, aumento de V̇E/V̇CO2) para mantener una ventilación alveolar eficaz y una homeostasis de gases en sangre arterial.

Los mecanismos subyacentes para el aumento de la ventilación del espacio muerto y el V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio en la EPOC de leve a moderada no están claros actualmente; sin embargo, las anomalías microvasculares pulmonares y la hipoperfusión de los capilares pulmonares son posibles mecanismos fisiopatológicos. Los pacientes con EPOC de leve a moderada tienen un flujo sanguíneo microvascular pulmonar reducido en regiones pulmonares no enfisematosas, lo que ha llevado a los investigadores a concluir que la baja perfusión pulmonar en un lecho vascular pulmonar intacto es probablemente el resultado de una disfunción vascular pulmonar. Los datos de ventilación-perfusión (V̇A/Q̇) en la EPOC leve y moderada muestran una desigualdad sustancial de V̇A/Q̇ en reposo, con la distribución de V̇A/Q̇ sesgada hacia regiones de alto V̇A/Q̇, lo que indica un mayor espacio muerto. De acuerdo con esta hipótesis de hipoperfusión capilar, nuestro trabajo reciente ha demostrado una respuesta del volumen de sangre capilar pulmonar embotada al ejercicio en la EPOC leve, en comparación con controles no fumadores de la misma edad y altura. Es importante destacar que el bajo volumen de sangre capilar pulmonar se asoció con un aumento de V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio, lo que sugiere que la perfusión pulmonar baja (es decir, volumen de sangre capilar pulmonar reducido) conduce a un aumento del espacio muerto.

El óxido nítrico inhalado (NO) se usa comúnmente para evaluar las respuestas vasodilatadoras pulmonares en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), ya que aumenta la biodisponibilidad del NO y mejora la función vascular pulmonar. Trabajos previos en pacientes con HAP e insuficiencia cardíaca (IC) han demostrado que las dosis estándar (20-40 partes por millón (ppm)) de NO inhalado pueden reducir la resistencia vascular pulmonar y aumentar el consumo máximo de oxígeno (VO2máx). Si el NO inhalado puede reducir la disfunción vascular y aumentar la perfusión en la EPOC leve y moderada, esto daría como resultado una reducción en V̇E/V̇CO2 y una mejor tolerancia al ejercicio.

PROPÓSITO DEL ESTUDIO

Propósito: Examinar el efecto del NO inhalado sobre la capacidad de ejercicio (V̇O2pico) ventilación y disnea en pacientes con EPOC.

Hipótesis: El NO inhalado mejorará la capacidad de ejercicio, secundario a la reducción de V̇E/V̇CO2 y disnea, en EPOC leve y moderada, mientras que no se observarán cambios en controles sanos y EPOC grave.

Diseño del estudio: Diseño cruzado doble ciego aleatorizado.

A todos los participantes se les realizará una prueba de función pulmonar y ejercicio cardiopulmonar. El procedimiento de estudio se describe brevemente a continuación y se describe más detalladamente en la Beca de la Fundación del Hospital Universitario adjunta.

Protocolo de estudio: se completarán siete sesiones durante un período de 3 semanas en el siguiente orden:

Día 1) Inscripción de participantes, historial médico, función pulmonar estándar (PFT) y prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET).

Días 2 y 3) CPET experimentales ordenados aleatoriamente mientras respiraba aire de la habitación u óxido nítrico inhalado (aire de la habitación con 40 ppm de NO).

Días 4 y 5) Pruebas de ejercicio de carga constante ordenadas al azar, a una potencia máxima del 75 %, mientras respira aire de la habitación u óxido nítrico inhalado (aire de la habitación con 40 ppm de NO).

Día 6) Se completarán las mediciones de ecografía doppler para determinar la presión sistólica arterial pulmonar (en reposo y durante el ejercicio) mientras respira aire ambiente u óxido nítrico inhalado. Las mediciones Doppler de la función endotelial vascular sistémica se medirán en reposo mientras respira aire ambiente. Para mejorar la señal doppler durante la ecografía cardíaca, se utilizará contraste salino agitado. Se tomará una pequeña muestra de sangre venosa para analizar los niveles inflamatorios. Además, los participantes respirarán en un pequeño tubo para que la saliva expulsada pueda analizarse para determinar la inflamación de las vías respiratorias.

Día 7) Se completarán las imágenes prospectivas de tomografía computarizada (TC) cuantitativa para obtener mediciones de la densidad pulmonar, la heterogeneidad, los tejidos, los vasos y las vías respiratorias.

Cada visita durará aproximadamente 3 horas. El tiempo de duración total para cada participante será de aproximadamente 21 horas.