Die Wirkung von eingeatmetem Stickoxid auf Dyspnoe und Belastungstoleranz bei COPD (iNO)

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung, die typischerweise durch Rauchen verursacht wird und durch eine Obstruktion der Atemwege gekennzeichnet ist. Belastungsdyspnoe (wahrgenommene Atemnot) ist unabhängig vom Schweregrad ein Kennzeichen von COPD und der Hauptgrund für Belastungsintoleranz selbst bei Patienten mit leichter COPD (definiert nach spirometrischen Kriterien als forciertes Exspirationsvolumen in 1 s (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC ) < 0,70 und ein FEV1 ≥ 80 %). Es hat sich gezeigt, dass Dyspnoe bei COPD die Lebensqualität und die körperliche Aktivität der Patienten erheblich beeinträchtigt und die Fähigkeit der Patienten, alltägliche Aufgaben zu erledigen, beeinträchtigt. Frühere Arbeiten bei leichter COPD haben gezeigt, dass Belastungsdyspnoe das Ergebnis einer erhöhten Atemarbeit während des Trainings ist und dass diese erhöhte Atemarbeit von Folgendem herrührt: 1) einer übertriebenen Atmungsreaktion auf die Belastung (d. h. erhöhte Atemminutenvolumen relativ zur Kohlendioxidproduktion, V̇E/V̇CO2) und 2) Begrenzung des Luftstroms (d. h. Exspirationsflusslimitierung und resultierende dynamische Hyperinflation). Ein großer Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die Verbesserung der Begrenzung des Luftstroms bei COPD; Es wurde jedoch nur sehr wenig getan, um die übertriebene Atemreaktion auf körperliche Belastung bei COPD zu verstehen und zu behandeln.

Mehrere frühere Studien bei COPD haben durchweg eine erhöhte Atmungsreaktion gezeigt (d. h. größer V̇E/V̇CO2) während des Trainings. Die erhöhte V̇E/V̇CO2-Reaktion auf Belastung scheint klinisch wichtig zu sein, da sie unabhängig die Sterblichkeit bei COPD vorhersagt und darauf hinweist, dass physiologische Anomalien über die Atemwegsobstruktion hinaus wichtig sind, um die Schwere der Erkrankung, Atemnot und das Todesrisiko zu bestimmen. Dieses erhöhte V̇E/V̇CO2 bei COPD scheint sekundär zu einer erhöhten Totraumventilation zu sein (d.h. Lungenabschnitte mit Ventilation, aber ohne Perfusion), und diese erhöhte Totraumventilation führt zu einer kompensatorischen Erhöhung des Gesamtminutenvolumens (d. h. erhöhtes V̇E/V̇CO2), um eine effektive alveoläre Ventilation und arterielle Blutgashomöostase aufrechtzuerhalten.

Der/die zugrunde liegende(n) Mechanismus(en) für die erhöhte Totraumventilation und V̇E/V̇CO2 während des Trainings bei leichter bis mittelschwerer COPD ist derzeit unklar; pulmonale mikrovaskuläre Anomalien und Minderdurchblutung der Lungenkapillaren sind jedoch mögliche pathophysiologische Mechanismen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD ist der pulmonale mikrovaskuläre Blutfluss in nicht emphysematösen Lungenregionen reduziert, was die Forscher zu dem Schluss veranlasst hat, dass die geringe Lungenperfusion in einem intakten pulmonalen Gefäßbett wahrscheinlich das Ergebnis einer pulmonalen Gefäßdysfunktion ist. Ventilations-Perfusionsdaten (V̇A/Q̇) bei leichter und mittelschwerer COPD zeigen eine erhebliche V̇A/Q̇-Ungleichheit im Ruhezustand, wobei die V̇A/Q̇-Verteilung in Richtung von Regionen mit hohem V̇A/Q̇ verzerrt ist, was auf einen erhöhten Totraum hinweist. In Übereinstimmung mit dieser Hypoperfusionshypothese der Kapillaren hat unsere jüngste Arbeit eine abgestumpfte Reaktion des pulmonalen kapillaren Blutvolumens auf körperliche Betätigung bei leichter COPD im Vergleich zu alters- und größenangepassten Nichtraucherkontrollen gezeigt. Wichtig ist, dass das niedrige Lungenkapillarblutvolumen mit einem erhöhten V̇E/V̇CO2 während des Trainings verbunden war, was darauf hindeutet, dass eine niedrige Lungenperfusion (d.h. reduziertes pulmonalkapilläres Blutvolumen) führt zu einem vergrößerten Totraum.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid (NO) wird häufig verwendet, um pulmonale vasodilatatorische Reaktionen bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu testen, da es die Bioverfügbarkeit von NO erhöht und die pulmonale Gefäßfunktion verbessert. Frühere Arbeiten bei Patienten mit PAH und Herzinsuffizienz (HF) haben gezeigt, dass Standarddosen (20–40 Teile pro Million (ppm)) von inhaliertem NO den pulmonalen Gefäßwiderstand verringern und den maximalen Sauerstoffverbrauch (V̇O2peak) erhöhen können. Wenn inhaliertes NO die vaskuläre Dysfunktion reduzieren und die Durchblutung bei leichter und mittelschwerer COPD erhöhen kann, würde dies zu einer Verringerung von V̇E/V̇CO2 und einer verbesserten Belastungstoleranz führen.

STUDIENZWECK

Zweck: Untersuchung der Wirkung von inhaliertem NO auf die Belastungskapazität (V̇O2peak), Ventilation und Dyspnoe bei Patienten mit COPD.

Hypothese: Inhaliertes NO verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, sekundär zu reduziertem V̇E/V̇CO2 und Dyspnoe, bei leichter und mittelschwerer COPD, während bei gesunden Kontrollpersonen und schwerer COPD keine Veränderung zu beobachten ist.

Studiendesign: Randomisiertes, doppelblindes Crossover-Design.

Alle Teilnehmer werden einem Lungenfunktions- und einem kardiopulmonalen Belastungstest unterzogen. Der Studienablauf wird im Folgenden kurz skizziert und im beigefügten Stiftungsstipendium des Universitätsklinikums näher erläutert.

Studienprotokoll: Sieben Sitzungen werden über einen Zeitraum von 3 Wochen in der folgenden Reihenfolge durchgeführt:

Tag 1) Teilnehmerregistrierung, Anamnese, Standard-Lungenfunktionstest (PFT) und kardiopulmonaler Belastungstest (CPET).

Tage 2 & 3) Zufällig geordnete experimentelle CPETs, während entweder Raumluft oder Stickstoffmonoxid eingeatmet wurde (Raumluft mit 40 ppm NO).

Tage 4 & 5) Zufällig geordnete Belastungstests mit konstanter Belastung bei 75 % Spitzenleistungsabgabe, während entweder Raumluft geatmet oder Stickoxid eingeatmet wurde (Raumluft mit 40 ppm NO).

Tag 6) Ultraschall-Doppler-Messungen werden durchgeführt, um den pulmonalarteriellen systolischen Druck (in Ruhe und unter Belastung) beim Atmen von Raumluft oder inhaliertem Stickstoffmonoxid zu bestimmen. Doppler-Messungen der systemischen vaskulären Endothelfunktion werden in Ruhe gemessen, während Raumluft geatmet wird. Um das Doppler-Signal während des Herz-Ultraschalls zu verstärken, wird ein aufgeregter Kochsalzlösungskontrast verwendet. Eine kleine Probe venösen Blutes wird entnommen, um die Entzündungswerte zu analysieren. Zusätzlich atmen die Teilnehmer in einen kleinen Schlauch, damit der ausgestoßene Speichel analysiert werden kann, um eine Entzündung der Atemwege festzustellen.

Tag 7) Es wird eine prospektive quantitative Computertomographie (CT)-Bildgebung durchgeführt, um Messungen der Lungendichte, Heterogenität, des Gewebes, der Gefäße und der Atemwege zu erhalten.

Jeder Besuch dauert ungefähr 3 Stunden. Die Gesamtzeitdauer für jeden Teilnehmer beträgt ca. 21 Stunden.