Het effect van geïnhaleerd stikstofmonoxide op kortademigheid en inspanningstolerantie bij COPD (iNO)

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een aandoening van de luchtwegen die doorgaans wordt veroorzaakt door roken en wordt gekenmerkt door luchtwegobstructie. Inspanningsdyspnoe (waargenomen kortademigheid) is een kenmerk van COPD ongeacht de ernst en is de belangrijkste reden voor inspanningsintolerantie, zelfs bij patiënten met lichte COPD (gedefinieerd met behulp van spirometrische criteria als een geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC ) <0,70 en een FEV1 ≥ 80%). Van kortademigheid bij COPD is aangetoond dat het de kwaliteit van leven en de fysieke activiteit van de patiënt aanzienlijk vermindert en het vermogen van de patiënt om dagelijkse taken uit te voeren, aantast. Eerder werk bij milde COPD heeft aangetoond dat inspanningsdyspnoe het resultaat is van meer ademhalingsinspanning tijdens inspanning, en dat deze verhoogde ademhalingsinspanning het gevolg is van: 1) een overdreven ademhalingsreactie op inspanning (d.w.z. verhoogde minuutventilatie ten opzichte van kooldioxideproductie, V̇E/V̇CO2), en 2) beperking van de luchtstroom (d.w.z. uitademingsstroombeperking en resulterende dynamische hyperinflatie). Veel werk is gericht op het verbeteren van de luchtstroombeperking bij COPD; er is echter heel weinig gedaan om de overdreven ademhalingsreactie op inspanning bij COPD te begrijpen en te behandelen.

Verschillende eerdere onderzoeken naar COPD hebben consequent een verhoogde ademhalingsrespons aangetoond (d.w.z. grotere V̇E/V̇CO2) tijdens inspanning. De verhoogde V̇E/V̇CO2-respons op inspanning lijkt klinisch belangrijk te zijn, aangezien het onafhankelijk de mortaliteit bij COPD voorspelt en aangeeft dat fysiologische afwijkingen die verder gaan dan luchtwegobstructie belangrijk zijn bij het bepalen van de ernst van de ziekte, kortademigheid en het risico op overlijden. Deze verhoogde V̇E/V̇CO2 bij COPD lijkt secundair te zijn aan verhoogde doderuimteventilatie (d.w.z. delen van de long met beademing, maar zonder perfusie), en deze verhoogde doderuimteventilatie resulteert in een compenserende toename van de totale minuutventilatie (d.w.z. verhoogde V̇E/V̇CO2) om effectieve alveolaire ventilatie en arteriële bloedgashomeostase te behouden.

Het (de) onderliggende mechanisme(n) voor de verhoogde doderuimteventilatie en V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning bij milde tot matige COPD is momenteel onduidelijk; pulmonale microvasculaire afwijkingen en hypoperfusie van longcapillairen zijn echter potentiële pathofysiologische mechanismen. Milde tot matige COPD-patiënten hebben een verminderde pulmonale microvasculaire bloedstroom in niet-emfysemateuze longgebieden, wat onderzoekers ertoe heeft gebracht te concluderen dat de lage pulmonale perfusie in een intact pulmonaal vaatbed waarschijnlijk het gevolg is van pulmonale vasculaire disfunctie. Ventilatie-perfusie (V̇A/Q̇)-gegevens bij milde en matige COPD tonen substantiële V̇A/Q̇-ongelijkheid in rust, met de V̇A/Q̇-verdeling scheef naar gebieden met een hoge V̇A/Q̇, wat wijst op een grotere dode ruimte. In overeenstemming met deze hypothese van capillaire hypoperfusie, heeft ons recente werk een afgestompte pulmonale capillaire bloedvolumerespons op inspanning bij milde COPD aangetoond, in vergelijking met niet-rokende controles die qua leeftijd en lengte overeenkomen. Belangrijk is dat het lage pulmonale capillaire bloedvolume geassocieerd was met verhoogde V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning, wat suggereert dat een lage pulmonale perfusie (d.w.z. verminderd pulmonaal capillair bloedvolume) leidt tot meer dode ruimte.

Geïnhaleerd stikstofmonoxide (NO) wordt vaak gebruikt om te testen op pulmonale vasodilatoire reacties bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), omdat het de biologische beschikbaarheid van NO verhoogt en de pulmonale vasculaire functie verbetert. Eerder werk bij patiënten met PAH en hartfalen (HF) heeft aangetoond dat standaarddoses (20-40 delen per miljoen (ppm)) geïnhaleerde NO de pulmonale vasculaire weerstand kunnen verminderen en het maximale zuurstofverbruik (V̇O2peak) kunnen verhogen. Als geïnhaleerde NO vasculaire disfunctie kan verminderen en de perfusie kan verhogen bij milde en matige COPD, zou dit resulteren in een vermindering van V̇E/V̇CO2 en een verbeterde inspanningstolerantie.

STUDIE DOEL

Doel: het effect onderzoeken van geïnhaleerd NO op inspanningscapaciteit (V̇O2peak) ventilatie en dyspnoe bij patiënten met COPD.

Hypothese: Geïnhaleerde NO zal de inspanningscapaciteit verbeteren, secundair aan verminderde V̇E/V̇CO2 en dyspnoe, bij milde en matige COPD, terwijl er geen verandering zal worden waargenomen bij gezonde controles en ernstige COPD.

Studieopzet: gerandomiseerd dubbelblind cross-over design.

Alle deelnemers ondergaan een longfunctie- en cardiopulmonale inspanningstest. De studieprocedure wordt hieronder kort beschreven en wordt verder beschreven in de bijgevoegde Stichtingstoelage Academisch Ziekenhuis.

Studieprotocol: er worden zeven sessies voltooid over een periode van 3 weken in de volgende volgorde:

Dag 1) Deelnemerinschrijving, medische geschiedenis, standaard longfunctie (PFT) en cardiopulmonale inspanningstest (CPET).

Dag 2 & 3) Willekeurig geordende experimentele CPET's terwijl ofwel kamerlucht werd ingeademd of stikstofmonoxide werd ingeademd (kamerlucht met 40 ppm NO).

Dag 4 en 5) Willekeurig geordende inspanningstests met constante belasting, bij 75% piekvermogen, terwijl ofwel kamerlucht wordt ingeademd ofwel stikstofmonoxide wordt ingeademd (kamerlucht met 40 ppm NO).

Dag 6) Echografische dopplermetingen worden uitgevoerd om de systolische druk in de pulmonale arteriën te bepalen (in rust en tijdens inspanning) bij het inademen van kamerlucht of ingeademd stikstofmonoxide. Doppler-metingen van de systemische vasculaire endotheliale functie zullen in rust worden gemeten terwijl kamerlucht wordt ingeademd. Om het dopplersignaal tijdens de cardiale echografie te verbeteren, wordt geagiteerd zoutoplossingcontrast gebruikt. Er wordt een kleine hoeveelheid veneus bloed afgenomen om de ontstekingsniveaus te analyseren. Bovendien zullen deelnemers in een buisje ademen, zodat uitgestoten speeksel kan worden geanalyseerd om luchtwegontsteking te bepalen.

Dag 7) Prospectieve kwantitatieve computertomografie (CT)-beeldvorming zal worden voltooid om longdichtheid, heterogeniteit, weefsel-, vasculaire en luchtwegmetingen te verkrijgen.

Elk bezoek duurt ongeveer 3 uur. De totale tijdsduur voor elke deelnemer is ongeveer 21 uur.