Wpływ wziewnego tlenku azotu na duszność i tolerancję wysiłku w POChP (iNO)

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest zaburzeniem układu oddechowego, zwykle powodowanym przez palenie tytoniu i charakteryzującym się niedrożnością dróg oddechowych. Duszność wysiłkowa (odczuwana duszność) jest cechą charakterystyczną POChP niezależnie od ciężkości i jest główną przyczyną nietolerancji wysiłku fizycznego nawet u pacjentów z łagodną POChP (zdefiniowaną za pomocą kryteriów spirometrycznych jako natężona objętość wydechowa w ciągu 1 s (FEV1)/natężona pojemność życiowa (FVC) ) <0,70 i FEV1 ≥ 80%). Wykazano, że duszność w POChP znacznie obniża jakość życia pacjentów, ich aktywność fizyczną i upośledza zdolność pacjentów do wykonywania codziennych zadań. Wcześniejsze prace dotyczące łagodnej POChP wykazały, że duszność wysiłkowa jest wynikiem zwiększonej pracy oddechowej podczas ćwiczeń i że ta zwiększona praca oddechowa wynika z: 1) przesadnej odpowiedzi oddechowej na wysiłek fizyczny (tj. zwiększona wentylacja minutowa w stosunku do produkcji dwutlenku węgla, V̇E/V̇CO2) oraz 2) ograniczenie przepływu powietrza (tj. ograniczenie przepływu wydechowego i wynikająca z tego dynamiczna hiperinflacja). Wiele prac poświęcono poprawie ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe w POChP; jednak niewiele zrobiono, aby zrozumieć i leczyć nadmierną reakcję oddechową na ćwiczenia w POChP.

Kilka wcześniejszych badań dotyczących POChP konsekwentnie wykazało podwyższoną odpowiedź wentylacyjną (tj. większe V̇E/V̇CO2) podczas ćwiczeń. Podwyższona odpowiedź V̇E/V̇CO2 na wysiłek fizyczny wydaje się mieć znaczenie kliniczne, ponieważ niezależnie przewiduje śmiertelność w POChP i wskazuje, że nieprawidłowości fizjologiczne wykraczające poza obturację dróg oddechowych są ważne w określaniu ciężkości choroby, duszności i ryzyka zgonu. To zwiększone V̇E/V̇CO2 w POChP wydaje się być wtórne do zwiększonej wentylacji przestrzeni martwej (tj. części płuc z wentylacją, ale bez perfuzji), a zwiększona wentylacja przestrzeni martwej powoduje kompensacyjny wzrost całkowitej wentylacji minutowej (tj. zwiększone V̇E/V̇CO2) w celu utrzymania skutecznej wentylacji pęcherzykowej i homeostazy gazometrii krwi tętniczej.

Mechanizmy leżące u podstaw zwiększonej wentylacji przestrzeni martwej i V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń w łagodnej lub umiarkowanej POChP są obecnie niejasne; jednakże nieprawidłowości mikrokrążenia płucnego i hipoperfuzja naczyń włosowatych płuc są potencjalnymi mechanizmami patofizjologicznymi. Pacjenci z łagodną do umiarkowanej POChP mają zmniejszony przepływ krwi w mikronaczyniach płucnych w obszarach płuc bez rozedmy, co doprowadziło naukowców do wniosku, że niska perfuzja płucna w nienaruszonym łożysku naczyniowym płuc jest prawdopodobnie wynikiem dysfunkcji naczyń płucnych. Dane wentylacyjno-perfuzyjne (V̇A/Q̇) w łagodnej i umiarkowanej POChP wykazują znaczną nierówność V̇A/Q̇ w spoczynku, z rozkładem V̇A/Q̇ przesuniętym w kierunku regionów o wysokim V̇A/Q̇, co wskazuje na zwiększoną przestrzeń martwą. Zgodnie z tą hipotezą hipoperfuzji naczyń włosowatych, nasza ostatnia praca wykazała stępioną odpowiedź objętościową krwi włośniczkowej płuc na wysiłek fizyczny w łagodnej POChP w porównaniu z osobami niepalącymi dobranymi pod względem wieku i wzrostu. Co ważne, niska objętość krwi w naczyniach włosowatych płuc była związana ze zwiększonym V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń, co sugeruje, że niska perfuzja płucna (tj. zmniejszona objętość krwi włośniczkowej płuc) prowadzi do zwiększenia przestrzeni martwej.

Wziewny tlenek azotu (NO) jest powszechnie stosowany do badania reakcji rozszerzających naczynia płucne u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH), ponieważ zwiększa biodostępność NO i poprawia czynność naczyń płucnych. Wcześniejsze prace nad pacjentami z PAH i niewydolnością serca (HF) wykazały, że standardowe dawki (20-40 części na milion (ppm)) wdychanego NO mogą zmniejszyć płucny opór naczyniowy i zwiększyć szczytowe zużycie tlenu (V̇O2peak). Jeśli wdychany NO może zmniejszyć dysfunkcję naczyniową i zwiększyć perfuzję w łagodnej i umiarkowanej POChP, skutkowałoby to zmniejszeniem V̇E/V̇CO2 i poprawą tolerancji wysiłku.

CEL STUDIÓW

Cel: Zbadanie wpływu wdychanego NO na wentylację wydolnościową (V̇O2peak) i duszność u chorych na POChP.

Hipoteza: Wdychany NO poprawi wydolność wysiłkową, wtórnie do zmniejszonego V̇E/V̇CO2 i duszności, w łagodnej i umiarkowanej POChP, podczas gdy nie zaobserwowano żadnych zmian u zdrowych osób z grupy kontrolnej i ciężkiej POChP.

Projekt badania: Randomizowany projekt krzyżowy z podwójnie ślepą próbą.

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani badaniu czynności płuc i wysiłkowi krążeniowo-oddechowemu. Procedura badania została krótko opisana poniżej i jest dokładniej opisana w załączonym Grant Fundacji Szpitala Uniwersyteckiego.

Protokół badania: Siedem sesji zostanie zakończonych w ciągu 3 tygodni w następującej kolejności:

Dzień 1) Rekrutacja uczestników, historia medyczna, standardowa czynność płuc (PFT) i próba wysiłkowa krążeniowo-oddechowa (CPET).

Dni 2 i 3) Losowo zamówione eksperymentalne CPET podczas oddychania powietrzem pokojowym lub wdychanym tlenkiem azotu (powietrze pokojowe z 40 ppm NO).

Dni 4 i 5) Testy wysiłkowe z losowym zleceniem przy stałym obciążeniu, przy 75% szczytowej mocy wyjściowej, podczas oddychania powietrzem pokojowym lub wdychanym tlenkiem azotu (powietrze pokojowe z 40 ppm NO).

Dzień 6) Zostaną wykonane pomiary ultrasonograficzne dopplerowskie w celu określenia tętniczego ciśnienia skurczowego płuc (w spoczynku i podczas wysiłku) podczas oddychania powietrzem pokojowym lub wdychanym tlenkiem azotu. Pomiary dopplerowskie ogólnoustrojowej funkcji śródbłonka naczyń będą mierzone w spoczynku podczas oddychania powietrzem pokojowym. W celu wzmocnienia sygnału dopplerowskiego podczas badania ultrasonograficznego serca zostanie zastosowany kontrast w postaci wstrząśniętej soli fizjologicznej. Mała próbka krwi żylnej zostanie pobrana w celu analizy poziomu stanu zapalnego. Dodatkowo uczestnicy będą oddychać do małej rurki, aby można było przeanalizować wydaloną ślinę w celu określenia stanu zapalnego dróg oddechowych.

Dzień 7) Prospektywne ilościowe obrazowanie tomografii komputerowej (CT) zostanie zakończone w celu uzyskania pomiarów gęstości płuc, niejednorodności, tkanek, naczyń i dróg oddechowych.

Każda wizyta zajmie około 3 godzin. Całkowity czas trwania dla każdego uczestnika wyniesie około 21 godzin.