Rekombinant FSH-undersøgelse i behandling af infertilitet med assisteret reproduktionsteknologi (ART) (RITA-2) (RITA-2)

Placebo komparator: Placebo

Medicin: Placebo

Placebo blev givet som en enkelt daglig subkutan injektion indstillet til samme værdi (dosis) som FE 999049.

Deltagerne kunne maksimalt behandles i 20 dage. Coasting, brug af dopaminagonist eller ethvert andet lægemiddel for at forhindre tidlig OHSS med undtagelse af GnRH-agonist til udløsning af endelig follikulær modning, var ikke tilladt.

Eksperimentel: FE 999049 (Folitropin Delta)

Medicin: Follitropin delta

FE 999049 blev administreret som enkelte daglige subkutane injektioner i abdomen med en startdosis på 15 μg dagligt, som var fastsat i de første fire stimulationsdage. Baseret på ovarierespons kunne dosis justeres med 3 μg, hvor dosisforhøjelser ikke blev implementeret hyppigere end én gang hver anden dag, og dosisreduktioner blev implementeret efter investigators vurdering. Den mindste daglige dosis var 6 μg, og den maksimale daglige dosis var 24 μg.

Deltagerne kunne maksimalt behandles i 20 dage. Coasting, brug af dopaminagonist eller ethvert andet lægemiddel til forebyggelse af tidlig ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) med undtagelse af gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist til udløsning af endelig follikulær modning, var ikke tilladt

Andre navne:

• FE 999049
• REKVELLE

Kumulativ igangværende graviditetsrate efter den friske cyklus og kryokonserverede cyklusser initieret inden for 12 måneder fra starten af ​​kontrolleret ovariestimulering (COS)

Defineret som mindst ét ​​intrauterint levedygtigt foster 8-9 uger efter overførsel. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus og de kryokonserverede cyklusser.

Total gonadotropindosis

Beregnet efter startdatoer, slutdatoer og daglig dosis af IMP.

Antal Stimuleringsdage

Beregnet efter startdatoer og slutdatoer.

Antal hentede oocytter

Antallet af udvundne oocytter blev registreret ved oocytudtagningsbesøget.

Igangværende graviditetsrate i den friske cyklus og i de kryopræserverede cyklusser

Defineret som mindst ét ​​intrauterint levedygtigt foster 8-9 uger efter overførsel. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus og de kryokonserverede cyklusser.

Tid fra start af COS til igangværende graviditet på tværs af de friske og kryokonserverede cyklusser, målt i antal cyklusser før opnåelse af igangværende graviditet

Tid fra start af COS til igangværende graviditet, inklusive både den friske og kryokonserverede cyklus, målt i antal cyklusser før opnåelse af igangværende graviditet.

I placebogruppen opnåede ingen deltagere en igangværende graviditet, hverken efter 12 kalendermåneder eller efter 12 undersøgelsesmåneder.

Klinisk graviditetsrate i den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og kumulativt

Defineret mindst én svangerskabssæk 5-6 uger efter overførsel. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og alle cyklusser.

Vital graviditetsrate i den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og kumulativt

Defineret mindst én intrauterin svangerskabssæk med føtalt hjerteslag 5-6 uger efter overførsel. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og alle cyklusser.

Positiv beta human choriongonadotropin (βhCG) rate i den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og kumulativt

Defineret som positiv serum βhCG test 10-14 dage efter overførsel. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og alle cyklusser.

Størrelse af follikler på stimuleringsdag 5

Tælles ved ultralyd for højre og venstre æggestok for hver deltager.

Størrelse af follikler ved slutningen af ​​stimulering

Tælles ved ultralyd for højre og venstre æggestok for hver deltager.

Andel af forsøgspersoner med <4, 4-7, 8-14, 15-19 og ≥20 oocytter.

Grupperet efter antallet af udvundne oocytter. Deltagere med cyklusannullering på grund af dårlig ovarierespons er inkluderet i gruppen <4 oocytter.

Antal Metafase II oocytter

Antallet af MII oocytter til oocytter hentet for deltagere, hvor alle oocytter blev insemineret ved hjælp af ICSI, vises.

Antal befrugtede oocytter

En oocyt blev defineret som befrugtet, hvis den havde 2 pronuclei (2PN) efter 19 timer (±2 timer).

Antal og kvalitet af blastocyster på dag 5 efter ægudtagning

Antal blastocyster (total og god kvalitet) på dag 5 præsenteres. Kvalitetsevalueringen af ​​blastocyster bestod af vurdering af tre parametre i henhold til Gardner & Schoolcraft-systemet: blastocystudvidelse og klækningsstatus (graderet: 1-6), indre cellemasse (graderet: A-D) og trophectoderm (graderet: A-D). En blastocyst af god kvalitet blev defineret som en blastocyst af grad 3BB eller højere.

Endometrietykkelse på stimulationsdag 5

Gennemsnitlig endometrietykkelse er rapporteret.

Endometrietykkelse ved slutningen af ​​stimulering

Gennemsnitlig endometrietykkelse er rapporteret.

Ekkogenicitetsmønster ved slutningen af ​​stimulering

Fordelingen af ​​deltagere med hypoekogent, isoechogent eller hyperechogent endometrium er rapporteret.

Oocytudnyttelsesgrad

Defineret som antallet af overførte eller kryokonserverede blastocyster divideret med antallet af udvundne oocytter.

Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Oocyte effektivitetsindeks

Defineret som det kumulative antal igangværende graviditeter pr. hentet oocyt.

Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Måleenheden for dette endepunkt er 'kumulative igangværende graviditeter/oocytudhentet'.

Procentdel af blastocyster, der overlever kryopræservering

Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Enheden er antal blastocyster med observationer. Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Procentdel af blastocyster med re-ekspansion efter kryokonservering

Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Enheden er antal blastocyster med observationer. Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Cirkulerende koncentrationer af anti-mullerian hormon (AMH)

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af AMH blev udtaget. Median- og inter-kvartilområdet (IQR) af AMH-niveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudtagningsbesøg præsenteres.

Cirkulerende koncentrationer af follikelstimulerende hormon (FSH)

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af FSH blev udtaget. Medianen og IQR for FSH-niveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudtagningsbesøg præsenteres.

Cirkulerende koncentrationer af luteiniserende hormon (LH)

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af LH blev udtaget. Medianen og IQR for LH-niveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudhentningsbesøg er præsenteret.

Cirkulerende koncentrationer af østradiol

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af østradiol blev udtaget. Medianen og IQR for østradiolniveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudtagningsbesøg præsenteres.

Cirkulerende koncentrationer af progesteron

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af progesteron blev udtaget. Medianen og IQR for progesteronniveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudtagningsbesøg præsenteres.

Cirkulerende koncentrationer af inhibin A

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af inhibin A blev udtaget. Medianen og IQR for inhibin A-niveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudhentningsbesøg er præsenteret.

Cirkulerende koncentrationer af inhibin B

Blodprøver til analyse af cirkulerende koncentrationer af inhibin B blev udtaget. Medianen og IQR for inhibin B-niveauer på stimulationsdag 1, stimulationsdag 5, slutningen af ​​stimulationsbesøg og oocytudtagningsbesøg præsenteres.

Andel af deltagere med efterforsker-anmodet gonadotropindosisjusteringer

Investigator-anmodet fald og stigninger af gonadotropindosis.

Intensitet af AE'er

Intensiteten af ​​AE blev klassificeret ved hjælp af følgende 3-punkts skala: mild = bevidsthed om tegn eller symptomer, men ingen afbrydelse af sædvanlig aktivitet; moderat = begivenhed tilstrækkelig til at påvirke sædvanlig aktivitet (forstyrrende); eller svær = manglende evne til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter (uacceptabelt).

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i cirkulerende niveauer af klinisk kemi sammenlignet med baseline: Albumin, Protein

Blodprøver blev indsamlet til analyse af klinisk kemiske parametre, herunder: Albumin og protein.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i cirkulerende niveauer af klinisk kemi sammenlignet med baseline: Alanine Aminotransferase, Alkaline Phosphatase, Aspartate Aminotransferase og Gamma Glutamyl Transferase

Blodprøver blev indsamlet til analyse af kliniske kemiske parametre, herunder: Alaninaminotransferase, alkalisk phosphatase, aspartataminotransferase og gamma-glutamyltransferase.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i cirkulerende niveauer af klinisk kemi sammenlignet med baseline: direkte bilirubin, total bilirubin, kreatinin, urat

Blodprøver blev indsamlet til analyse af klinisk kemiske parametre, herunder: Direkte bilirubin, total bilirubin, kreatinin, urat.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i cirkulerende niveauer af klinisk kemi sammenlignet med baseline: Lactatdehydrogenase

Blodprøver blev indsamlet til analyse af klinisk kemiske parametre, herunder: Lactatdehydrogenase.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: Erytrocytter

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologisk parameter, herunder: Erytrocytter.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: leukocytter og blodplader

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologiske parametre, herunder: Leukocytter og blodplader.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: Hæmoglobin

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologiske parametre, herunder: Hæmoglobin.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: hæmatokrit

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologisk parameter, herunder: Hæmatokrit.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: Erytrocyt gennemsnitlig korpuskulær volumen

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologiparameter, herunder: Erytrocytgennemsnitlig korpuskulært volumen.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: Erytrocytgennemsnitlig korpuskulær hæmoglobinkoncentration

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologisk parameter, herunder: Erytrocytgennemsnitlig corpuskulær hæmoglobinkoncentration.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Intensiteten af ​​reaktioner på injektionsstedet (rødme, smerte, kløe, hævelse og blå mærker) vurderet af forsøgspersonen under stimulationsperioden

Vurderet af deltageren i stimulationsperioden som mild, moderat eller svær.

Andel af forsøgspersoner med behandlingsinducerede anti-FSH-antistoffer, samlet såvel som med neutraliserende kapacitet

Målt ved tilstedeværelse af anti-FSH-antistoffer.

95 % Clopper-Pearson-konfidensinterval er blevet rapporteret i dette endepunkt.

Andel af emner med OHSS, samlet og efter karakter, og andel af emner med moderat/svær OHSS

Klassificering af karakter var i henhold til Golans klassifikationssystem, og alle OHSS-tilfælde blev klassificeret som milde, moderate eller svære.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Andel af deltagere med flerføtal graviditet i den friske cyklus

Defineret som graviditet med mere end ét foster. Blandt deltagere med igangværende graviditet præsenteres procentdel af deltagere med tvillingegraviditet.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.

Andel af kryokonserverede cyklusser med flerføtal graviditet

Defineret som graviditet med mere end ét foster. Blandt kryokonserverede cyklusser med igangværende graviditet vises procentdelen af ​​cyklusser med tvillingegraviditeter.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.

Andel af deltagere med tekniske fejl i administrationspennen

Forekomster af tekniske funktionsfejl i administrationspennen blev registreret.

Tid fra start af COS til igangværende graviditet på tværs af de friske og kryokonserverede cyklusser, inklusive varighed

Tid fra start af COS til igangværende graviditet, inklusive både den friske og kryokonserverede cyklus.

I placebogruppen opnåede ingen deltagere en igangværende graviditet, hverken efter 12 kalendermåneder eller efter 12 undersøgelsesmåneder.

Løbende implantationshastighed i den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og kumulativt

Defineret som antallet af intrauterine levedygtige fostre 8-9 uger efter overførsel divideret med antallet af overførte blastocyster. Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og alle cyklusser.

Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Data er ikke vist for placebo-armen, fordi ingen forsøgspersoner gennemgik blastocystoverførsel i den friske cyklus eller kryokonserverede cyklusser.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.

Implantationshastighed i den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og kumulativt

Defineret som antallet af svangerskabssække 5-6 uger efter overførsel divideret med antal overførte blastocyster. Slutpunktet præsenteres for den friske cyklus, de kryokonserverede cyklusser og alle cyklusser.

Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Data er ikke vist for placebo-armen, fordi ingen forsøgspersoner gennemgik blastocystoverførsel i den friske cyklus eller kryokonserverede cyklusser.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.

Andel af forsøgspersoner i den friske cyklus med udløsning af endelig follikulær modning (med hCG, med GnRH-agonist og i alt), cyklusannullering og overførselsannullering

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Antal follikler på stimuleringsdag 5

Det samlede antal follikler og antallet af follikler pr. størrelseskategori er rapporteret.

Antal follikler ved slutningen af ​​stimulationen

Det samlede antal follikler og antallet af follikler pr. størrelseskategori er rapporteret.

Befrugtningsrate

Befrugtningshastigheden blev defineret som antallet af 2PN-oocytter divideret med antallet af udvundne oocytter.

Befrugtningshastighed i forhold til udvundne oocytter er blevet rapporteret.

Ekkogenicitetsmønster på stimuleringsdag 5

Fordelingen af ​​deltagere med hypoekogent, isoechogent eller hyperechogent endometrium er rapporteret

Antal kryokonserverede cyklusser initieret inden for 12 måneder fra starten af ​​COS

Det samlede antal påbegyndte kryokonserverede cyklusser er rapporteret. Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Antal kryokonserverede cyklusser med blastocystoverførsel

Det samlede antal kryokonserverede cyklusser med blastocystoverførsel er rapporteret. Data i dette endepunkt er præsenteret for de kryokonserverede cyklusser.

Én deltager kan bidrage med et interval fra nul til flere blastocyster.

Procentdel af deltagere med uønskede hændelser (AE'er)

Enhver AE, der forekommer efter start af IMP og før afslutningen af ​​forsøgsbesøget, eller en præ-behandling AE eller allerede eksisterende medicinsk tilstand, der forværres i intensitet efter start af IMP og før afslutningen af ​​forsøgsbesøget, blev betragtet som behandling- emergent og præsenteres for dette endepunkt.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i cirkulerende niveauer af klinisk kemi sammenlignet med baseline: bikarbonat, urinstof i blodet, nitrogen, calcium, klorid, kolesterol, glukose, fosfat, kalium og natrium

Blodprøver blev indsamlet til analyse af klinisk kemiske parametre, herunder: bikarbonat, urinstof i blodet, nitrogen, calcium, chlorid, kolesterol, glucose, fosfat, kalium og natrium.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: Erytrocytgennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologisk parameter, herunder: Erytrocytgennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Ændringer i hæmatologiske parametre sammenlignet med baseline: basofile/leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, monocytter/leukocytter og neutrofiler/leukocytter

Blodprøver blev indsamlet til analyse af hæmatologiske parametre, herunder: basofile/leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, monocytter/leukocytter og neutrofiler/leukocytter.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Andel af forsøgspersoner med markant unormale ændringer i klinisk kemiparametre: Alanin Aminotransferase, Aspartat Aminotransferase, Bicarbonat, Calcium, Kalium

Tabellen repræsenterer procentdelen af ​​deltagere i hver gruppe med normale basislinjeværdier og markant unormale end-of-stimulation eller end-of-cycle visit-værdier for alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, bicarbonat, calcium, kalium.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Andel af forsøgspersoner med markant unormale ændringer i hæmatologiske parametre: leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, neutrofiler/leukocytter

Tabellen repræsenterer procentdelen af ​​deltagere i hver gruppe med normale basislinjeværdier og markant unormale end-of-stimulation eller end-of-cycle visit-værdier for leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter og neutrofiler/leukocytter.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Hyppighed og intensitet af reaktioner på injektionsstedet (rødme, smerte, kløe, hævelse og blå mærker) vurderet af forsøgspersonen under stimulationsperioden

Vurderet af deltageren i stimulationsperioden. Deltagerne vurderede reaktionerne på injektionsstedet (rødme, smerte, kløe, hævelse og blå mærker) tre gange dagligt: ​​umiddelbart efter injektionen, 30 minutter efter injektionen og 24 timer efter injektionen.

Hyppighed og intensitet af immunrelaterede bivirkninger

Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Queries (SMQ'er).

Andel af forsøgspersoner med cyklusaflysninger på grund af en uønsket hændelse, inklusive immunrelaterede uønskede hændelser eller på grund af tekniske fejl i administrationspennen

For hver deltager vil årsagen til cyklusannullering blive registreret.

Data i dette endepunkt er præsenteret for den friske cyklus.

Andel af forsøgspersoner indlagt på grund af OHSS og andel af forsøgspersoner, der gennemgår paracentese på grund af OHSS

Procentdel af deltagere, der er indlagt eller gennemgår paracentese på grund af OHSS, er rapporteret

Biokemisk graviditet, spontan abort, ektopisk graviditet (med og uden medicinsk/kirurgisk indgreb) og forsvindende tvillinger i den friske cyklus

Procentdelen af ​​deltagere med biokemisk graviditet, spontan abort, ektopisk graviditet (med og uden medicinsk/kirurgisk indgreb) og forsvindende tvillinger i den friske cyklus præsenteres.

Data repræsenterer deltagere med positivt βhCG.

Data er ikke vist for placebo-armen, fordi ingen deltagere havde en positiv βhCG.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.

Enhed: % af deltagere med tidligt graviditetstab.

Biokemisk graviditet, spontan abort, ektopisk graviditet (med og uden medicinsk/kirurgisk indgreb) og forsvindende tvillinger i de kryokonserverede cyklusser

Procentdelen af ​​kryokonserverede cyklusser med biokemisk graviditet, spontan abort, ektopisk graviditet (med og uden medicinsk/kirurgisk indgreb) og forsvindende tvillinger præsenteres.

Data er ikke vist for placebo-armen, fordi ingen deltagere havde en positiv βhCG.

'%' i måleenheden henviser til 'procent'.