Rekombinant FSH-undersøkelse i behandling av infertilitet med assistert reproduksjonsteknologi (ART) (RITA-2) (RITA-2)

Placebo komparator: Placebo

Legemiddel: Placebo

Placebo ble administrert som en enkelt daglig subkutan injeksjon med samme verdi (dose) som FE 999049.

Deltakerne kunne behandles i maksimalt 20 dager. Coasting, bruk av dopaminagonist eller andre legemidler for å forhindre tidlig OHSS med unntak av GnRH-agonist for å utløse endelig follikulær modning, var ikke tillatt.

Eksperimentell: FE 999049 (Folitropin Delta)

Legemiddel: Follitropin delta

FE 999049 ble administrert som enkelt daglige subkutane injeksjoner i abdomen med en startdose på 15 μg daglig som ble fastsatt for de første fire stimuleringsdagene. Basert på ovarierespons, kunne dosen justeres med 3 μg, med doseøkninger som ikke ble implementert oftere enn én gang hver 2. dag og dosereduksjoner implementert etter utrederens vurdering. Minste daglige dose var 6 μg, og maksimal daglig dose var 24 μg.

Deltakerne kunne behandles i maksimalt 20 dager. Coasting, bruk av dopaminagonist eller andre medikamenter for å forhindre tidlig ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) med unntak av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist for å utløse endelig follikkelmodning, var ikke tillatt

Andre navn:

• FE 999049
• REKOVELLE

Kumulativ pågående graviditetsrate etter den ferske syklusen og kryokonserverte sykluser initiert innen 12 måneder fra starten av kontrollert eggstokkstimulering (COS)

Definert som minst ett intrauterint levedyktig foster 8-9 uker etter overføring. Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen og de kryokonserverte syklusene.

Total gonadotropindose

Beregnet etter startdatoer, sluttdatoer og daglig dose av IMP.

Antall stimuleringsdager

Beregnet etter startdatoer og sluttdatoer.

Antall oocytter hentet

Antall oocytter som ble hentet ble registrert ved oocytthentingsbesøket.

Pågående graviditetsrate i den ferske syklusen og i de kryokonserverte syklusene

Definert som minst ett intrauterint levedyktig foster 8-9 uker etter overføring. Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen og de kryokonserverte syklusene.

Tid fra start av COS til pågående graviditet på tvers av friske og kryokonserverte sykluser, målt i antall sykluser før pågående graviditet oppnås

Tid fra start av COS til pågående graviditet, inkludert både ferske og kryokonserverte sykluser, målt i antall sykluser før pågående graviditet.

I placebogruppen oppnådde ingen deltakere en pågående graviditet verken etter 12 kalendermåneder eller etter 12 studiemåneder.

Klinisk graviditetsrate i den friske syklusen, de kryokonserverte syklusene og kumulativt

Definert minst én svangerskapssekk 5-6 uker etter overføring. Data i dette endepunktet er presentert for den ferske syklusen, de kryokonserverte syklusene og alle syklusene.

Vital graviditetsrate i den friske syklusen, de kryokonserverte syklusene og kumulativt

Definert minst én intrauterin svangerskapssekk med fosterhjerteslag 5-6 uker etter overføring. Data i dette endepunktet er presentert for den ferske syklusen, de kryokonserverte syklusene og alle syklusene.

Positiv beta-humant koriongonadotropin (βhCG) rate i fersk syklus, kryokonserverte sykluser og kumulativt

Definert som positiv serum βhCG-test 10-14 dager etter overføring. Data i dette endepunktet er presentert for den ferske syklusen, de kryokonserverte syklusene og alle syklusene.

Størrelsen på folliklene på stimuleringsdag 5

Telles ved ultralyd for høyre og venstre eggstokk for hver deltaker.

Størrelsen på folliklene ved slutten av stimuleringen

Telles ved ultralyd for høyre og venstre eggstokk for hver deltaker.

Andel forsøkspersoner med <4, 4-7, 8-14, 15-19 og ≥20 oocytter hentet

Gruppert etter antall hentede oocytter. Deltakere med syklusavbrudd på grunn av dårlig ovarierespons er inkludert i <4 oocytter-gruppen.

Antall Metafase II oocytter

Antall MII oocytter til oocytter hentet for deltakere der alle oocytter ble inseminert ved bruk av ICSI er presentert.

Antall befruktede oocytter

En oocytt ble definert som befruktet hvis den hadde 2 pronuklei (2PN) etter 19 timer (±2 timer).

Antall og kvalitet av blastocyster på dag 5 etter oocyttuthenting

Antall blastocyster (totalt og god kvalitet) på dag 5 presenteres. Kvalitetsevalueringen av blastocyster besto av vurdering av tre parametere, i henhold til Gardner & Schoolcraft-systemet: blastocystekspansjon og klekkestatus (gradert: 1-6), indre cellemasse (gradert: A-D) og trophectoderm (gradert: A-D). En blastocyst av god kvalitet ble definert som en blastocyst av grad 3BB eller høyere.

Endometrietykkelse på stimuleringsdag 5

Gjennomsnittlig endometrietykkelse er rapportert.

Endometrietykkelse ved slutten av stimulering

Gjennomsnittlig endometrietykkelse er rapportert.

Ekkogenisitetsmønster ved slutten av stimulering

Fordelingen av deltakere med hypoekogent, isoekogent eller hyperekogent endometrium er rapportert.

Oocyttutnyttelsesgrad

Definert som antall overførte eller kryokonserverte blastocyster delt på antall hentede oocytter.

Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Oocytteffektivitetsindeks

Definert som det kumulative antallet pågående svangerskap per hentet oocytt.

Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Måleenheten for dette endepunktet er "kumulative pågående svangerskap/oocytt hentet".

Prosentandel av blastocyster som overlever kryokonservering

Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Enheten er antall blastocyster med observasjoner. Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Prosentandel av blastocyster med re-ekspansjon etter kryokonservering

Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Enheten er antall blastocyster med observasjoner. Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Sirkulerende konsentrasjoner av anti-mullerian hormon (AMH)

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av AMH ble tatt. Median- og interkvartilområdet (IQR) for AMH-nivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, slutten av stimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av follikkelstimulerende hormon (FSH)

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av FSH ble tatt. Median og IQR for FSH-nivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av luteiniserende hormon (LH)

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av LH ble tatt. Median og IQR for LH-nivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av østradiol

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av østradiol ble tatt. Median og IQR for østradiolnivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av progesteron

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av progesteron ble tatt. Median og IQR for progesteronnivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av inhibin A

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av inhibin A ble tatt. Median og IQR for inhibin A-nivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Sirkulerende konsentrasjoner av inhibin B

Blodprøver for analyse av sirkulerende konsentrasjoner av inhibin B ble tatt. Median og IQR for inhibin B-nivåer på stimuleringsdag 1, stimuleringsdag 5, sluttstimuleringsbesøk og oocytthentingsbesøk presenteres.

Andel deltakere med gonadotropin-dosejusteringer som er forespurt av etterforsker

Reduksjoner og økninger av gonadotropindosen etter utreder.

Intensiteten til AE

Intensiteten av AE ble klassifisert ved å bruke følgende 3-punkts skala: mild = bevissthet om tegn eller symptomer, men ingen forstyrrelse av vanlig aktivitet; moderat = hendelse tilstrekkelig til å påvirke vanlig aktivitet (forstyrrende); eller alvorlig = manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter (uakseptabelt).

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i sirkulerende nivåer av klinisk kjemi sammenlignet med baseline: Albumin, Protein

Blodprøver ble samlet inn for analyse av kliniske kjemiparametere inkludert: Albumin og protein.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i sirkulerende nivåer av klinisk kjemi sammenlignet med baseline: alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase og gamma glutamyltransferase

Blodprøver ble samlet for analyse av kliniske kjemiske parametere inkludert: Alaninaminotransferase, alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase og gamma-glutamyltransferase.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i sirkulerende nivåer av klinisk kjemi sammenlignet med baseline: direkte bilirubin, totalt bilirubin, kreatinin, urat

Blodprøver ble samlet for analyse av kliniske kjemiske parametere inkludert: Direkte bilirubin, total bilirubin, kreatinin, urat.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i sirkulerende nivåer av klinisk kjemi sammenlignet med baseline: Laktatdehydrogenase

Blodprøver ble samlet for analyse av kliniske kjemiske parametere inkludert: Laktatdehydrogenase.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: Erytrocytter

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologisk parameter inkludert: Erytrocytter.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: Leukocytter og blodplater

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologiske parametere inkludert: Leukocytter og blodplater.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: Hemoglobin

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologiske parametere inkludert: Hemoglobin.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: hematokrit

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologiparameter inkludert: Hematokrit.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært volum

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologisk parameter inkludert: Erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært volum.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulær hemoglobinkonsentrasjon

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologisk parameter inkludert: Erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulær hemoglobinkonsentrasjon.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Intensitet av reaksjoner på injeksjonsstedet (rødhet, smerte, kløe, hevelse og blåmerker) vurdert av forsøkspersonen i løpet av stimuleringsperioden

Vurdert av deltakeren under stimuleringsperioden som mild, moderat eller alvorlig.

Andel av forsøkspersoner med behandlingsinduserte anti-FSH-antistoffer, samlet så vel som med nøytraliserende kapasitet

Målt ved tilstedeværelse av anti-FSH-antistoffer.

95 % Clopper-Pearson-konfidensintervall er rapportert i dette endepunktet.

Andel av emner med OHSS, totalt og etter karakter, og andel emner med moderat/alvorlig OHSS

Klassifisering av karakter var i henhold til Golans klassifiseringssystem, og alle OHSS-tilfeller ble gradert som milde, moderate eller alvorlige.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Andel deltakere med flerføtal svangerskap i frisk syklus

Definert som graviditet med mer enn ett foster. Blant deltakere med pågående graviditet presenteres prosentandel av deltakere med tvillingsvangerskap.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.

Andel av kryokonserverte sykluser med flerføtal svangerskap

Definert som graviditet med mer enn ett foster. Blant kryokonserverte sykluser med pågående graviditet, er prosentandelen av sykluser med tvillingsvangerskap presentert.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.

Andel deltakere med tekniske funksjonsfeil i administrasjonspennen

Forekomster av tekniske funksjonsfeil på administrasjonspennen ble registrert.

Tid fra start av COS til pågående graviditet på tvers av friske og kryokonserverte sykluser, inkludert varighet

Tid fra starten av COS til pågående graviditet, inkludert både ferske og kryokonserverte sykluser.

I placebogruppen oppnådde ingen deltakere en pågående graviditet verken etter 12 kalendermåneder eller etter 12 studiemåneder.

Pågående implantasjonsfrekvens i fersk syklus, kryokonserverte sykluser og kumulativt

Definert som antall intrauterine levedyktige fostre 8-9 uker etter overføring delt på antall overførte blastocyster. Data i dette endepunktet er presentert for den ferske syklusen, de kryokonserverte syklusene og alle syklusene.

Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Data er ikke vist for placeboarmen fordi ingen forsøkspersoner gjennomgikk blastocystoverføring i den ferske syklusen eller kryokonserverte sykluser.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.

Implantasjonshastighet i fersk syklus, kryokonserverte sykluser og kumulativt

Definert som antall svangerskapssekker 5-6 uker etter overføring delt på antall overførte blastocyster. Endepunktet presenteres for den ferske syklusen, de kryokonserverte syklusene og alle syklusene.

Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Data er ikke vist for placeboarmen fordi ingen forsøkspersoner gjennomgikk blastocystoverføring i den ferske syklusen eller kryokonserverte sykluser.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.

Andel forsøkspersoner i den ferske syklusen med utløsning av endelig follikkelmodning (med hCG, med GnRH-agonist og totalt), sykluskansellering og overføringsavbrytelse

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Antall follikler på stimuleringsdag 5

Totalt antall follikler og antall follikler per størrelseskategori rapporteres.

Antall follikler ved slutten av stimuleringen

Totalt antall follikler og antall follikler per størrelseskategori rapporteres.

Befruktningsrate

Befruktningshastigheten ble definert som antall 2PN oocytter delt på antall oocytter hentet.

Befruktningshastighet i forhold til utvunne oocytter er rapportert.

Ekkogenitetsmønster på stimuleringsdag 5

Fordelingen av deltakere med hypoekogent, isoekogent eller hyperekogent endometrium er rapportert

Antall kryokonserverte sykluser initiert innen 12 måneder fra starten av COS

Det totale antallet initierte kryokonserverte sykluser er rapportert. Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Antall kryokonserverte sykluser med blastocystoverføring

Det totale antallet kryokonserverte sykluser med blastocystoverføring er rapportert. Data i dette endepunktet er presentert for de kryokonserverte syklusene.

Én deltaker kan bidra med et område fra null til flere blastocyster.

Prosentandel av deltakere med uønskede hendelser (AE)

Eventuell AE som opptrådte etter start av IMP og før avsluttet prøvebesøk, eller en AE før behandling eller eksisterende medisinsk tilstand som forverres i intensitet etter start av IMP og før slutten av prøvebesøket ble ansett som behandling. emergent, og presenteres for dette endepunktet.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i sirkulerende nivåer av klinisk kjemi sammenlignet med baseline: bikarbonat, blodurea nitrogen, kalsium, klorid, kolesterol, glukose, fosfat, kalium og natrium

Blodprøver ble samlet inn for analyse av kliniske kjemiske parametere inkludert: Bikarbonat, blod urea nitrogen, kalsium, klorid, kolesterol, glukose, fosfat, kalium og natrium.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: Erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin

Blodprøver ble samlet for analyse av hematologiparametere inkludert: Erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Endringer i hematologiske parametere sammenlignet med baseline: basofile/leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, monocytter/leukocytter og nøytrofiler/leukocytter

Blodprøver ble samlet inn for analyse av hematologiske parametere inkludert: basofile/leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, monocytter/leukocytter og nøytrofiler/leukocytter.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Andel av forsøkspersoner med markert unormale endringer i kliniske kjemiparametre: Alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, bikarbonat, kalsium, kalium

Tabellen representerer prosentandelen av deltakere i hver gruppe med normale grunnlinjeverdier og markert unormale sluttstimulerings- eller syklussluttbesøksverdier for alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, bikarbonat, kalsium, kalium.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Andel forsøkspersoner med markert unormale endringer i hematologiske parametere: leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter, nøytrofiler/leukocytter

Tabellen representerer prosentandelen av deltakere i hver gruppe med normale grunnlinjeverdier og markert unormale sluttstimulerings- eller syklussluttbesøksverdier for leukocytter, eosinofiler/leukocytter, lymfocytter/leukocytter og nøytrofiler/leukocytter.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Frekvens og intensitet av reaksjoner på injeksjonsstedet (rødhet, smerte, kløe, hevelse og blåmerker) vurdert av forsøkspersonen i løpet av stimuleringsperioden

Vurdert av deltakeren i stimuleringsperioden. Deltakerne vurderte reaksjonene på injeksjonsstedet (rødhet, smerte, kløe, hevelse og blåmerker) tre ganger daglig: umiddelbart etter injeksjonen, 30 minutter etter injeksjonen og 24 timer etter injeksjonen.

Frekvens og intensitet av immunrelaterte bivirkninger

Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Queries (SMQs).

Andel av forsøkspersoner med syklusavbrutt på grunn av en uønsket hendelse, inkludert immunrelaterte bivirkninger, eller på grunn av tekniske funksjonsfeil i administrasjonspennen

For hver deltaker vil årsaken til sykluskansellering bli registrert.

Data i dette endepunktet presenteres for den ferske syklusen.

Andel pasienter innlagt på sykehus på grunn av OHSS og andel pasienter som gjennomgår paracentese på grunn av OHSS

Prosentandelen av deltakerne som er innlagt på sykehus eller som gjennomgår paracentese på grunn av OHSS er rapportert

Biokjemisk graviditet, spontanabort, ektopisk graviditet (med og uten medisinsk/kirurgisk intervensjon) og forsvinnende tvillinger i frisk syklus

Prosentandelen av deltakere med biokjemisk graviditet, spontanabort, ektopisk graviditet (med og uten medisinsk/kirurgisk intervensjon) og forsvinnende tvillinger i frisk syklus presenteres.

Data representerer deltakere med positiv βhCG.

Data er ikke vist for placebo-armen fordi ingen deltakere hadde en positiv βhCG.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.

Enhet: % av deltakerne med tidlig svangerskapstap.

Biokjemisk graviditet, spontanabort, ektopisk graviditet (med og uten medisinsk/kirurgisk intervensjon) og forsvinnende tvillinger i kryokonserverte sykluser

Prosentandelen av kryokonserverte sykluser med biokjemisk graviditet, spontan abort, ektopisk graviditet (med og uten medisinsk/kirurgisk intervensjon) og forsvinnende tvillinger er presentert.

Data er ikke vist for placebo-armen fordi ingen deltakere hadde en positiv βhCG.

'%' i måleenheten refererer til 'prosent'.