Effekt af vægttabskirurgi på stamceller.

De eskalerende pandemier med fedme og type 2-diabetes mellitus (T2DM) er blandt de mest ødelæggende sundhedskriser på verdensplan. Forekomsten af ​​fedme (body mass index (BMI) > 30 kg/m^2) er næsten 1 milliard individer på verdensplan og anslået af Center for Disease Control til 37,7 procent af den voksne befolkning i USA. International Diabetes Federation anslår, at over 400 millioner individer verden over har T2DM, og dette antal forventes at stige til over 600 millioner i år 2040. Kost, motion og medicin såsom metformin har længe været hjørnestenen i T2DM-terapi. Desværre forbliver langsigtet succes i kontrollen af ​​T2DM skuffende, og selv med ny medicin såsom glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) analoger (Liraglutid) og natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) hæmmere (Gliflozins) ), forbliver tilstrækkelig glykæmisk kontrol uhåndgribelig. I sidste ende vil T2DM-patienter udvikle alvorlige kardiovaskulære komplikationer såsom perifer arteriesygdom, hjerteanfald og slagtilfælde. På grund af den aldrende befolkningsdemografi og mangel på helbredende terapier på dette område er udbredelsen og den økonomiske byrde af fedme og T2DM stigende. I øjeblikket anslås udgifterne til lægebehandling til fedme-relaterede sygdomme i USA til 147-185 milliarder dollars om året. Derfor søges der løbende efter helbredende terapier til bekæmpelse af fedme og T2DM.

Fedmekirurgi anerkendes i stigende grad som en af ​​de mest effektive interventioner til at hjælpe patienter med at opnå et betydeligt og vedvarende vægttab og forbedret metabolisk sundhed. Permanent tab på 20-25 procent kropsvægt (35-45 kg) er almindeligt for patienter, der får Roux-en-y Gastric Bypass (RYGB) eller Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) sammenlignet med <5 procent hos bedste ikke-kirurgiske medicinske terapipatienter . Mekanismerne for vægttab efter fedmekirurgi er multifaktorielle og omfatter ændringer i fødeindtagelse, mæthed, ændringer i tarmhormoner og galdesyretilpasninger. Et sådant drastisk vægttab er også forbundet med forbedring af kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder aterosklerose og T2DM. Fedmekirurgi fører faktisk til forbedret glykæmisk kontrol og potentiel remission af T2DM. For nylig har undersøgelser uafhængigt rapporteret signifikante reduktioner i fastende blodsukker og glykeret hæmoglobin (HbA1C) hos >80 procent af patienter, der får fedmekirurgi. Forbedring af T2DM forekommer almindeligvis inden for dage til uger efter operationen, selv før der observeres væsentligt vægttab. Endelig blev uønskede kardiovaskulære hændelser, sædvanligvis forbundet med fedme og T2DM, reduceret efter fedmekirurgi sammenlignet med konventionelle terapier. På trods af disse fænomenale succeser er mekanismerne, der styrer vendingen af ​​diabetes efter fedmekirurgi, stort set ukendte.

Fedme, aterosklerotisk plakdannelse og udviklingen af ​​T2DM er alle forbundet med øget inflammation. Fedme involverer stigninger i inflammatoriske immunceller (M1-makrofager), der er til stede under ombygningen af ​​fedtvæv. I funktionel opposition til øget immunitet er vævsspecifikke stamcellers reparerende rolle. Centralt for alle regenerative processer kan stamceller findes i hvert væv i kroppen med kapacitet til selv at fornye sig og til at generere nye celletyper, der fremmer vævsvedligeholdelse eller reparation. I denne egenskab kan stamceller betragtes som "dirigenter af orkestret", der koordinerer de utallige celler og signaler, der er involveret i den regenerative respons. Men under kroniske sygdomme som T2DM resulterer ubarmhjertig inflammation og oxidativ skade i stamcelleudtømning og dysfunktion, og sværhedsgraden af ​​skaden overvælder evnen til at reagere. For eksempel indeholder fedtvæv en heterogen blanding af stam- og progenitorceller, som sandsynligvis er påvirket af betændelse forbundet med fedme. Tilsvarende viser cirkulerende hæmatopoietiske og endoteliale progenitorceller, involveret i vedligeholdelse og reparation af blodkar, afvigende sekretoriske og kardannende funktioner, som er negativt påvirket af kronisk hyperlipidæmi og hyperglykæmi. Dette koncept kaldet "stamcelleudmattelse" bliver mere og mere anerkendt under kroniske sygdomme, da cirkulerende stam- og progenitorcelleantal og/eller regenerativ funktion ændres af det inflammatoriske miljø hos fedme/T2DM-patienter.

Det, der forbliver uklart, er, om reduceret antal cirkulerende stamceller eller afvigende regenerativ funktion kan genoprettes efter bariatrisk kirurgi. Efterforskerne har for nylig etableret nye metoder til at vurdere inflammatorisk status (M1 / M2 makrofagstatus) og cirkulerende stamcelleindhold og funktion ved at udføre detaljerede flowcytometriske analyser ved hjælp af aldehyddehydrogenase (ALDH, et afgiftningsenzym og konserveret stamcellefunktion) i kombination med celle overflademarkør analyser. Navnlig har efterforskerne vist, at indholdet af cirkulerende progenitorceller og indholdet af inflammatorisk M1-makrofager er øget hos patienter med T2DM sammenlignet med aldersmatchede raske kontroller. For første gang kan effektiviteten af ​​fedmekirurgi på cellulært niveau evalueres, og regenerative stamcellefunktioner, der påvirker fedme og T2DM, kan undersøges. Belysning af stamcellers status efter fedmekirurgi vil give indsigt i sandsynligheden for T2DM-tilbagefald eller at vende tilbage til en overvægtig tilstand og give en potentiel mekanisme for forbedringer i kardiovaskulær sundhed. Denne undersøgelse vil være i stand til at etablere en sammenhæng mellem reversering af fedme, T2DM og uønskede kardiovaskulære hændelser med genoprettelse af regenerative stamceller forbundet med anti-inflammatorisk og pro-angiogen funktion.

Efterforskerne antager, at fedmekirurgi vil øge cirkulerende, pro-vaskulært progenitorcelleindhold og vil reducere systemisk inflammation via genoprettelse af M1/M2 makrofagbalance.