Effekt av viktminskningskirurgi på stamceller.

De eskalerande pandemierna av fetma och typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är bland de mest förödande hälsokriserna i världen. Prevalensen av fetma (kroppsmassaindex (BMI) > 30 kg/m^2) är nästan 1 miljard individer över hela världen och uppskattas av Center for Disease Control till 37,7 procent av den vuxna befolkningen i USA. International Diabetes Federation uppskattar att över 400 miljoner individer världen över har T2DM och detta antal förväntas öka till över 600 miljoner år 2040. Kost, träning och mediciner som metformin har länge varit hörnstenen i T2DM-terapi. Tyvärr är långvarig framgång i kontrollen av T2DM fortfarande en besvikelse, och även med nya mediciner som glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) analoger (Liraglutid) och natrium-glukos co-transporter 2 (SGLT2) hämmare (Gliflozins) ), förblir adekvat glykemisk kontroll svåröverskådlig. I slutändan kommer T2DM-patienter att utveckla allvarliga kardiovaskulära komplikationer såsom perifer artärsjukdom, hjärtinfarkt och stroke. På grund av den åldrande befolkningsdemografin och bristen på botande terapier inom detta område ökar prevalensen och den ekonomiska bördan av fetma och T2DM. För närvarande uppskattas kostnaderna för medicinsk vård för fetmarelaterade sjukdomar i USA till 147 - 185 miljarder dollar per år. Därför eftersträvas ständigt sökandet efter botande terapier för att bekämpa fetma och T2DM.

Bariatrisk kirurgi erkänns alltmer som en av de mest effektiva ingreppen för att hjälpa patienter att uppnå betydande och varaktig viktminskning och förbättrad metabol hälsa. Permanent förlust av 20-25 procent kroppsvikt (35 - 45 kg) är vanligt för patienter som får Roux-en-y Gastric Bypass (RYGB) eller Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) jämfört med <5 procent hos bästa icke-kirurgiska medicinska terapipatienter . Mekanismerna för viktminskning efter bariatrisk kirurgi är multifaktoriella och inkluderar förändringar i födointag, mättnad, förändringar i tarmhormoner och gallsyraanpassningar. Sådan drastisk viktminskning är också förknippad med förbättring av kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive åderförkalkning och T2DM. Faktum är att bariatrisk kirurgi leder till förbättrad glykemisk kontroll och potentiell remission av T2DM. Nyligen har studier oberoende rapporterat signifikanta minskningar av fasteblodsocker och glykerat hemoglobin (HbA1C) hos >80 procent av patienter som genomgår bariatrisk operation. Förbättring av T2DM inträffar vanligtvis inom dagar till veckor efter operationen även innan betydande viktminskning observeras. Slutligen reducerades negativa kardiovaskulära händelser, vanligtvis förknippade med fetma och T2DM, efter bariatrisk kirurgi jämfört med konventionella terapier. Trots dessa fenomenala framgångar är mekanismerna som styr upphävandet av diabetes efter bariatrisk operation i stort sett okända.

Fetma, aterosklerotisk plackbildning och utvecklingen av T2DM är alla förknippade med förhöjd inflammation. Fetma innebär ökningar av inflammatoriska immunceller (M1-makrofager) som är närvarande under ombyggnaden av fettvävnad. I funktionell opposition till förhöjd immunitet är den reparerande rollen av vävnadsspecifika stamceller. Centralt för alla regenerativa processer, stamceller kan hittas i varje vävnad i kroppen med förmågan att självförnya sig och att generera nya celltyper som främjar underhåll eller reparation av vävnad. I denna egenskap kan stamceller betraktas som "ledare av orkestern" som koordinerar de otaliga cellerna och signalerna som är involverade i det regenerativa svaret. Men under kroniska sjukdomar som T2DM resulterar obeveklig inflammation och oxidativ skada i stamcellsutarmning och dysfunktion, och skadans svårighetsgrad överväldigar förmågan att svara. Till exempel innehåller fettvävnad en heterogen blandning av stam- och stamceller som sannolikt påverkas av inflammationen i samband med fetma. På liknande sätt visar cirkulerande hematopoetiska och endoteliala progenitorceller, involverade i underhåll och reparation av blodkärl, avvikande sekretoriska och kärlbildande funktioner som påverkas negativt av kronisk hyperlipidemi och hyperglykemi. Detta koncept som kallas "stamcellsutmattning" blir alltmer erkänt under kroniska sjukdomar, eftersom antalet stamceller och progenitorceller i cirkulation och/eller regenerativ funktion förändras av den inflammatoriska miljön hos patienter med fetma/T2DM.

Det som förblir oklart är om minskat antal cirkulerande stamceller eller avvikande regenerativ funktion kan återställas efter bariatrisk operation. Utredarna har nyligen etablerat nya metoder för att bedöma inflammatorisk status (M1 / M2 makrofagstatus) och cirkulerande stamcellsinnehåll och funktion genom att utföra detaljerade flödescytometriska analyser med användning av aldehyddehydrogenas (ALDH, ett avgiftningsenzym och konserverad stamcellsfunktion) i kombination med cell ytmarkörsanalyser. Noterbart har utredarna visat att innehållet av cirkulerande stamceller och innehållet av inflammatoriska M1-makrofager ökar hos patienter med T2DM jämfört med åldersmatchade friska kontroller. För första gången kan effektiviteten av bariatrisk kirurgi på cellnivå utvärderas och regenerativa stamcellsfunktioner som påverkar fetma och T2DM kan utforskas. Att klargöra statusen för stamceller efter bariatrisk kirurgi kommer att ge insikt i sannolikheten för T2DM-återfall eller återgång till ett överviktigt tillstånd och ge en potentiell mekanism för förbättringar i kardiovaskulär hälsa. Denna studie kommer att kunna fastställa ett samband mellan reversering av fetma, T2DM och negativa kardiovaskulära händelser med återställande av regenerativa stamceller associerade med antiinflammatorisk och pro-angiogen funktion.

Utredarna antar att bariatrisk kirurgi kommer att öka cirkulerande, provaskulär progenitorcellinnehåll och kommer att minska systemisk inflammation via återställande av M1/M2 makrofagbalansen.