Effect van gewichtsverlieschirurgie op stamcellen.

De escalerende pandemieën van obesitas en diabetes mellitus type 2 (T2DM) behoren tot de meest verwoestende gezondheidscrises wereldwijd. De prevalentie van obesitas (body mass index (BMI) > 30 kg/m^2) bedraagt ​​bijna 1 miljard individuen wereldwijd en wordt door het Center for Disease Control geschat op 37,7 procent van de volwassen bevolking in de Verenigde Staten. De International Diabetes Federation schat dat meer dan 400 miljoen mensen wereldwijd T2DM hebben en dit aantal zal naar verwachting toenemen tot meer dan 600 miljoen in het jaar 2040. Dieet, lichaamsbeweging en medicijnen zoals metformine zijn lange tijd de hoeksteen geweest van T2DM-therapie. Helaas blijft het succes op de lange termijn bij de beheersing van T2DM teleurstellend, en zelfs met nieuwe medicijnen zoals glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1)-analogen (Liraglutide) en natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmers (gliflozines). ), blijft adequate glykemische controle ongrijpbaar. Uiteindelijk zullen T2DM-patiënten ernstige cardiovasculaire complicaties ontwikkelen, zoals perifere arteriële ziekte, hartaanval en beroerte. Vanwege de demografische vergrijzing en het gebrek aan curatieve therapieën in dit gebied, neemt de prevalentie en economische last van obesitas en T2DM toe. Momenteel worden de kosten van medische zorg voor aan obesitas gerelateerde ziekten in de Verenigde Staten geschat op $ 147 - 185 miljard per jaar. Daarom wordt voortdurend gezocht naar curatieve therapieën om obesitas en T2DM te bestrijden.

Bariatrische chirurgie wordt steeds meer erkend als een van de meest effectieve interventies om patiënten te helpen significant en duurzaam gewichtsverlies te bereiken en de metabole gezondheid te verbeteren. Permanent verlies van 20-25 procent lichaamsgewicht (35 - 45 kilogram) is gebruikelijk voor patiënten die Roux-en-y Gastric Bypass (RYGB) of Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) krijgen, vergeleken met <5 procent bij de beste niet-chirurgische medische therapiepatiënten . De mechanismen van gewichtsverlies na bariatrische chirurgie zijn multifactorieel en omvatten veranderingen in voedselinname, verzadiging, veranderingen in darmhormonen en galzuuraanpassingen. Een dergelijk drastisch gewichtsverlies wordt ook in verband gebracht met verbetering van chronische ontstekingsziekten, waaronder atherosclerose en T2DM. Bariatrische chirurgie leidt inderdaad tot verbeterde glykemische controle en mogelijke remissie van T2DM. Onlangs hebben onderzoeken onafhankelijk significante verlagingen van nuchtere bloedglucose en geglyceerd hemoglobine (HbA1C) gemeld bij >80 procent van de patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen. Verbetering van T2DM treedt gewoonlijk op binnen enkele dagen tot weken na de operatie, zelfs voordat substantieel gewichtsverlies wordt waargenomen. Ten slotte waren cardiovasculaire bijwerkingen, meestal geassocieerd met obesitas en T2DM, verminderd na bariatrische chirurgie in vergelijking met conventionele therapieën. Ondanks deze fenomenale successen blijven de mechanismen die de omkering van diabetes na bariatrische chirurgie bepalen grotendeels onbekend.

Obesitas, vorming van atherosclerotische plaques en de ontwikkeling van T2DM zijn allemaal geassocieerd met verhoogde ontsteking. Obesitas omvat een toename van inflammatoire immuuncellen (M1-macrofagen) die aanwezig zijn tijdens de hermodellering van vetweefsel. In functionele tegenstelling tot verhoogde immuniteit staat de herstellende rol van weefselspecifieke stamcellen. Centraal in alle regeneratieve processen, kunnen stamcellen worden gevonden in elk weefsel in het lichaam met het vermogen om zichzelf te vernieuwen en om nieuwe celtypen te genereren die weefselonderhoud of -herstel bevorderen. In deze hoedanigheid kunnen stamcellen worden beschouwd als "dirigenten van het orkest" die de ontelbare cellen en signalen coördineren die betrokken zijn bij de regeneratieve respons. Tijdens chronische ziekten zoals T2DM leidt meedogenloze ontsteking en oxidatieve schade echter tot stamceldepletie en disfunctie, en de ernst van de verwonding overweldigt het vermogen om te reageren. Vetweefsel bevat bijvoorbeeld een heterogeen mengsel van stam- en voorlopercellen die waarschijnlijk worden aangetast door de ontsteking die gepaard gaat met obesitas. Evenzo vertonen circulerende hematopoëtische en endotheliale voorlopercellen, die betrokken zijn bij het onderhoud en herstel van bloedvaten, afwijkende secretoire en vaatvormende functies die negatief worden beïnvloed door chronische hyperlipidemie en hyperglycemie. Dit concept dat "stamceluitputting" wordt genoemd, wordt steeds meer erkend bij chronische ziekten, aangezien het aantal circulerende stam- en voorlopercellen en/of de regeneratieve functie wordt veranderd door de inflammatoire omgeving bij patiënten met obesitas/T2DM.

Wat onduidelijk blijft, is of een verminderd aantal circulerende stamcellen of een afwijkende regeneratieve functie kan worden hersteld na bariatrische chirurgie. De onderzoekers hebben onlangs nieuwe methoden ontwikkeld om de ontstekingsstatus (M1 / M2 macrofaagstatus) en de inhoud en functie van de circulerende voorlopercellen te beoordelen door gedetailleerde flowcytometrische analyses uit te voeren met behulp van aldehyde dehydrogenase (ALDH, een ontgiftingsenzym en geconserveerde stamcelfunctie) in combinatie met analyses van oppervlaktemarkeringen. Met name hebben de onderzoekers aangetoond dat het gehalte aan circulerende voorlopercellen en het gehalte aan inflammatoire M1-macrofagen is verhoogd bij patiënten met T2DM in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd. Voor het eerst kan de effectiviteit van bariatrische chirurgie op cellulair niveau worden geëvalueerd en kunnen regeneratieve stamcelfuncties die van invloed zijn op obesitas en T2DM worden onderzocht. Het ophelderen van de status van stamcellen na bariatrische chirurgie zal inzicht geven in de waarschijnlijkheid van T2DM-terugval of terugkeer naar een toestand van obesitas en een potentieel mechanisme bieden voor de verbeteringen in de cardiovasculaire gezondheid. Deze studie zal een verband kunnen leggen tussen de omkering van obesitas, T2DM en ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen met het herstel van regeneratieve stamcellen geassocieerd met ontstekingsremmende en pro-angiogene functie.

De onderzoekers veronderstellen dat bariatrische chirurgie de circulerende, pro-vasculaire progenitorcelinhoud zal vergroten en systemische ontsteking zal verminderen door herstel van de M1 / ​​M2-macrofaagbalans.