Præcisionsstyret tacrolimusdosering ved pædiatrisk hjertetransplantation

Af de mere end 400 børn, der årligt får en hjertetransplantation, svarer sandsynligheden for, at barnet dør inden for fem år (25%), til potentialet for, at barnet lever >20 år efter transplantationen. Det er velkendt, at transplantationens succes, og dermed barnets langsigtede overlevelse, hænger sammen med opnåelse af tilstrækkelig immunsuppression for at forhindre afstødning, især i perioden umiddelbart efter transplantationen. At opnå tilstrækkelig immunsuppression er kompliceret af flere faktorer, hvoraf mange påvirker det immunsuppressive middels farmakokinetik (PK). Disse faktorer omfatter patientens alder, nyre- og leverfunktion, samtidig medicinering, patientgenetik og tiden efter transplantationen. Hyppig, invasiv lægemiddelmonitorering bruges klinisk til at vurdere, hvordan disse faktorer påvirker et individuelt barns PK, og til gengæld den dosis, der kræves for at opnå og opretholde tilstrækkelig immunsuppression. Denne empiriske "gæt og tjek"-tilgang resulterer imidlertid ofte i, at barnet bruger betydelig tid på at modtage immunsuppressiv terapi, som enten er ineffektiv eller usikker, hvilket reducerer transplantationsorganets levetid og dermed langsigtet patientoverlevelse. En mere ønskværdig tilgang ville være at vejlede dosering ved anvendelse af en præcisionsmedicinsk tilgang, hvor patientspecifikke faktorer anvendes a priori til at forudsige den dosis, der mest sandsynligt vil opnå tilstrækkelig immunsuppression. Udvikling af en præcisionsmedicinsk platform til immunsuppression efter pædiatrisk hjertetransplantation har potentialet til ikke kun at forbedre resultaterne hos hjertetransplantationsmodtagere, men på tværs af alle transplantationstyper. Dette forslag har til formål at: 1) bestemme indvirkningen af ​​CYP3A5 genetisk variation på tacrolimus koncentrationer hos børn, 2) prospektivt validere den kliniske nytte af en PK-guidet præcisionsmedicinplatform hos pædiatriske hjertetransplanterede patienter, der modtager tacrolimus-baseret immunsuppression; og 3) identificere og korrelere biomarkører for transplantationsresultater og tacrolimus sikkerhed/effekt med PK af tacrolimus for at etablere de tacrolimuskoncentrationer, der kræves for sikker og effektiv immunsuppression hos pædiatriske hjertetransplanterede modtagere. Det overordnede formål med denne undersøgelse er at forbedre langtidsoverlevelsen for børn med hjertetransplantation via optimering af barnets immunsuppressive behandling. Det er vigtigt, at den tværfaglige karakter af dette mentorerede forskningsforslag vil lette mine fremskridt hen imod en uafhængig karriere, der udvikler præcisionsmedicinske værktøjer til at forbedre sundhedsresultater hos børn.