Dosificación de tacrolimus guiada con precisión en trasplante cardíaco pediátrico

De los más de 400 niños que reciben anualmente un trasplante de corazón, la probabilidad de que el niño muera dentro de los cinco años (25 %) es equivalente al potencial de que el niño viva >20 años después del trasplante. Es bien sabido que el éxito del trasplante y, por lo tanto, la supervivencia a largo plazo del niño se correlaciona con el logro de una inmunosupresión adecuada para prevenir el rechazo, especialmente en el período inmediatamente posterior al trasplante. Lograr una inmunosupresión adecuada se complica por varios factores, muchos de los cuales afectan la farmacocinética (PK) del agente inmunosupresor. Estos factores incluyen la edad del paciente, la función renal y hepática, los medicamentos concomitantes, la genética del paciente y el tiempo posterior al trasplante. El control frecuente e invasivo de fármacos se usa clínicamente para evaluar cómo estos factores afectan la farmacocinética de un niño individual y, a su vez, la dosis requerida para lograr y mantener una inmunosupresión adecuada. Sin embargo, este enfoque empírico de "adivinar y verificar" a menudo hace que el niño pase mucho tiempo recibiendo terapia inmunosupresora que es ineficaz o insegura, lo que reduce la longevidad del órgano trasplantado y, por lo tanto, la supervivencia del paciente a largo plazo. Un enfoque más deseable sería guiar la dosificación usando un enfoque de medicina de precisión, en el que los factores específicos del paciente se usan a priori para predecir la dosis con mayor probabilidad de lograr una inmunosupresión adecuada. El desarrollo de una plataforma de medicina de precisión para la inmunosupresión después de un trasplante de corazón pediátrico tiene el potencial no solo de mejorar los resultados en los receptores de trasplante de corazón, sino en todos los tipos de trasplante. Esta propuesta tiene como objetivo: 1) determinar el impacto de la variación genética de CYP3A5 en las concentraciones de tacrolimus en niños, 2) validar prospectivamente la utilidad clínica de una plataforma de medicina de precisión guiada por PK en pacientes pediátricos con trasplante de corazón que reciben inmunosupresión basada en tacrolimus; y 3) identificar y correlacionar biomarcadores de resultados de trasplantes y seguridad/efecto de tacrolimus con la PK de tacrolimus, para establecer las concentraciones de tacrolimus necesarias para una inmunosupresión segura y eficaz en receptores pediátricos de trasplante de corazón. El objetivo general de este estudio es mejorar la supervivencia a largo plazo de los niños con trasplante de corazón mediante la optimización de la terapia inmunosupresora del niño. Es importante destacar que la naturaleza interdisciplinaria de esta propuesta de investigación guiada facilitará mi progreso hacia una carrera independiente que desarrolle herramientas de medicina de precisión para mejorar los resultados de salud en los niños.