Přesné řízené dávkování takrolimu u dětské transplantace srdce

Z více než 400 dětí, které ročně dostanou transplantaci srdce, je pravděpodobnost, že dítě zemře do pěti let (25 %), ekvivalentní možnosti, že dítě žije > 20 let po transplantaci. Je známo, že úspěšnost transplantace, a tím i dlouhodobé přežití dítěte, koreluje s dosažením adekvátní imunosuprese k prevenci rejekce, zejména v období bezprostředně po transplantaci. Dosažení adekvátní imunosuprese je komplikováno několika faktory, z nichž mnohé ovlivňují farmakokinetiku (PK) imunosupresivní látky. Mezi tyto faktory patří věk pacienta, funkce ledvin a jater, souběžná medikace, genetika pacienta a doba po transplantaci. Časté, invazivní monitorování léků se klinicky používá k posouzení toho, jak tyto faktory ovlivňují PK jednotlivého dítěte, a následně dávku potřebnou k dosažení a udržení adekvátní imunosuprese. Tento empirický přístup „hádej a zkontroluj“ však často vede k tomu, že dítě tráví značný čas imunosupresivní terapií, která je buď neúčinná, nebo nebezpečná, čímž se snižuje životnost transplantovaného orgánu, a tím i dlouhodobé přežití pacienta. Vhodnějším přístupem by bylo vést dávkování pomocí přístupu přesné medicíny, kde se a priori používají faktory specifické pro pacienta k predikci dávky s největší pravděpodobností k dosažení adekvátní imunosuprese. Vývoj platformy precizní medicíny pro imunosupresi po transplantaci srdce u dětí má potenciál nejen zlepšit výsledky u příjemců transplantace srdce, ale napříč všemi typy transplantací. Tento návrh si klade za cíl: 1) určit dopad genetické variace CYP3A5 na koncentrace takrolimu u dětí, 2) prospektivně ověřit klinickou užitečnost platformy precizní medicíny řízené PK u dětských pacientů po transplantaci srdce, kteří užívají imunosupresi na bázi takrolimu; a 3) identifikovat a korelovat biomarkery výsledků transplantace a bezpečnost/účinek takrolimu s PK takrolimu, aby se stanovily koncentrace takrolimu potřebné pro bezpečnou a účinnou imunosupresi u dětských příjemců transplantátu srdce. Celkovým cílem této studie je zlepšit dlouhodobé přežití dětí po transplantaci srdce prostřednictvím optimalizace dětské imunosupresivní terapie. Důležité je, že interdisciplinární povaha tohoto mentorovaného výzkumného návrhu usnadní můj pokrok směrem k nezávislé kariéře rozvíjející nástroje přesné medicíny ke zlepšení zdravotních výsledků u dětí.