Presisjonsveiledet takrolimusdosering ved pediatrisk hjertetransplantasjon

Av de mer enn 400 barna som årlig får hjertetransplantasjon, tilsvarer sannsynligheten for at barnet dør innen fem år (25 %) potensialet for at barnet lever >20 år etter transplantasjonen. Suksessen til transplantasjonen, og dermed langsiktig overlevelse av barnet, er velkjent å korrelere med å oppnå tilstrekkelig immunsuppresjon for å forhindre avstøtning, spesielt i perioden umiddelbart etter transplantasjonen. Å oppnå tilstrekkelig immunsuppresjon er komplisert av flere faktorer, hvorav mange påvirker farmakokinetikken (PK) til det immunsuppressive midlet. Disse faktorene inkluderer pasientens alder, nyre- og leverfunksjon, samtidige medisiner, pasientgenetikk og tiden etter transplantasjon. Hyppig, invasiv medikamentovervåking brukes klinisk for å vurdere hvordan disse faktorene påvirker et enkelt barns PK, og i sin tur dosen som kreves for å oppnå og opprettholde tilstrekkelig immunsuppresjon. Imidlertid resulterer denne empiriske "gjett og sjekk"-tilnærmingen ofte i at barnet bruker betydelig tid på å motta immunsuppressiv terapi som enten er ineffektiv eller utrygg, noe som reduserer levetiden til transplantasjonsorganet og dermed langsiktig pasientoverlevelse. En mer ønskelig tilnærming ville være å veilede dosering ved bruk av en presisjonsmedisinsk tilnærming, der pasientspesifikke faktorer brukes a priori for å forutsi dosen som mest sannsynlig vil oppnå tilstrekkelig immunsuppresjon. Å utvikle en presisjonsmedisinplattform for immunsuppresjon etter pediatrisk hjertetransplantasjon har potensialet til ikke bare å forbedre resultatene hos hjertetransplanterte, men på tvers av alle transplantasjonstyper. Dette forslaget tar sikte på å: 1) bestemme virkningen av CYP3A5 genetisk variasjon på takrolimuskonsentrasjoner hos barn, 2) prospektivt validere den kliniske nytten av en PK-veiledet presisjonsmedisinplattform hos pediatriske hjertetransplanterte pasienter som får takrolimusbasert immunsuppresjon; og 3) identifisere og korrelere biomarkører for transplantasjonsutfall og takrolimussikkerhet/effekt med PK av takrolimus, for å etablere takrolimuskonsentrasjonene som kreves for sikker og effektiv immunsuppresjon hos pediatriske hjertetransplanterte. Det overordnede målet med denne studien er å forbedre langtidsoverlevelsen til barn med hjertetransplantasjon via optimalisering av barnets immunsuppressive terapi. Viktigere, den tverrfaglige karakteren til dette veiledede forskningsforslaget vil lette min fremgang mot en uavhengig karriere som utvikler presisjonsmedisinske verktøy for å forbedre helseresultater hos barn.