Tarkka ohjattu takrolimuusin annostelu lasten sydämensiirrossa

Yli 400 lapsesta, jotka saavat vuosittain sydämensiirron, todennäköisyys, että lapsi kuolee viiden vuoden sisällä (25 %), vastaa todennäköisyyttä, että lapsi elää yli 20 vuotta siirron jälkeen. Elinsiirron onnistumisen ja siten lapsen pitkän aikavälin eloonjäämisen tiedetään hyvin korreloivan riittävän immunosuppression saavuttamisen kanssa hyljintäreaktion estämiseksi, erityisesti välittömästi elinsiirron jälkeen. Riittävän immunosuppression saavuttaminen vaikeutuu useiden tekijöiden vuoksi, joista monet vaikuttavat immunosuppressiivisen aineen farmakokinetiikkaan (PK). Näitä tekijöitä ovat potilaan ikä, munuaisten ja maksan toiminta, samanaikaiset lääkkeet, potilaan genetiikka ja aika transplantaation jälkeen. Toistuvaa invasiivista lääkeseurantaa käytetään kliinisesti sen arvioimiseksi, kuinka nämä tekijät vaikuttavat yksittäisen lapsen PK-arvoon ja vuorostaan ​​annokseen, joka tarvitaan riittävän immunosuppression saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi. Tämä empiirinen "arvaa ja tarkista" -lähestymistapa johtaa kuitenkin usein siihen, että lapsi viettää paljon aikaa immunosuppressiivisen hoidon saamiseen, joka on joko tehotonta tai vaarallista, mikä lyhentää siirtoelimen pitkäikäisyyttä ja siten potilaan pitkäaikaista eloonjäämistä. Toivottavampi lähestymistapa olisi ohjata annostusta käyttämällä täsmälääkelähestymistapaa, jossa potilaskohtaisia ​​tekijöitä käytetään etukäteen sen annoksen ennustamiseen, jolla todennäköisimmin saavutetaan riittävä immunosuppressio. Tarkkuuslääkealustan kehittäminen immunosuppressioon lasten sydämensiirron jälkeen voi parantaa tuloksia paitsi sydämensiirron saajilla myös kaikissa siirtotyypeissä. Tämän ehdotuksen tavoitteena on: 1) määrittää CYP3A5:n geneettisen variaation vaikutus takrolimuusipitoisuuksiin lapsilla, 2) validoida PK-ohjatun tarkkuuslääkealustan kliininen käyttökelpoisuus lasten sydämensiirtopotilailla, jotka saavat takrolimuusipohjaista immunosuppressiota; ja 3) tunnistaa ja korreloi siirtotulosten ja takrolimuusin turvallisuuden/vaikutuksen biomarkkerit takrolimuusin farmakokinetiikkaan, jotta voidaan määrittää takrolimuusipitoisuudet, joita tarvitaan turvalliseen ja tehokkaaseen immunosuppressioon lapsisydämensiirtopotilailla. Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on parantaa sydämensiirron saaneiden lasten pitkäaikaista eloonjäämistä optimoimalla lapsen immunosuppressiivista hoitoa. Tärkeää on, että tämän mentoroidun tutkimusehdotuksen poikkitieteellinen luonne helpottaa etenemistäni kohti itsenäistä uraa, joka kehittää tarkkuuslääketieteen työkaluja parantamaan lasten terveystuloksia.