Precyzyjne kierowane dawkowanie takrolimusu w przeszczepie serca u dzieci

Spośród ponad 400 dzieci, które co roku otrzymują przeszczep serca, prawdopodobieństwo, że dziecko umrze w ciągu pięciu lat (25%), jest równoważne potencjalnemu przeżyciu przez dziecko >20 lat po przeszczepie. Dobrze wiadomo, że sukces przeszczepu, a tym samym długoterminowe przeżycie dziecka, koreluje z osiągnięciem odpowiedniej immunosupresji, aby zapobiec odrzuceniu, zwłaszcza w okresie bezpośrednio po przeszczepie. Osiągnięcie odpowiedniej immunosupresji jest utrudnione przez kilka czynników, z których wiele wpływa na farmakokinetykę (PK) środka immunosupresyjnego. Czynniki te obejmują wiek pacjenta, czynność nerek i wątroby, jednocześnie stosowane leki, genetykę pacjenta i czas po przeszczepie. Częste, inwazyjne monitorowanie leków jest stosowane klinicznie w celu oceny, w jaki sposób te czynniki wpływają na farmakokinetykę poszczególnych dzieci, a co za tym idzie, na dawkę wymaganą do osiągnięcia i utrzymania odpowiedniej immunosupresji. Jednak to empiryczne podejście typu „zgadnij i sprawdź” często powoduje, że dziecko spędza dużo czasu na terapii immunosupresyjnej, która jest albo nieskuteczna, albo niebezpieczna, co skraca żywotność przeszczepionego narządu, a tym samym długoterminowe przeżycie pacjenta. Bardziej pożądanym podejściem byłoby kierowanie dawkowaniem przy użyciu podejścia medycyny precyzyjnej, w którym czynniki specyficzne dla pacjenta są stosowane a priori do przewidywania dawki, która najprawdopodobniej zapewni odpowiednią immunosupresję. Opracowanie platformy medycyny precyzyjnej do immunosupresji po przeszczepie serca u dzieci może potencjalnie poprawić wyniki nie tylko u biorców przeszczepu serca, ale we wszystkich rodzajach przeszczepów. Niniejsza propozycja ma na celu: 1) określenie wpływu zmienności genetycznej CYP3A5 na stężenie takrolimusu u dzieci, 2) prospektywną walidację użyteczności klinicznej platformy medycyny precyzyjnej sterowanej farmakokinetyką u pacjentów pediatrycznych po przeszczepie serca otrzymujących immunosupresję opartą na takrolimusie; oraz 3) zidentyfikować i skorelować biomarkery wyników przeszczepów i bezpieczeństwa/skutku takrolimusu z farmakokinetyką takrolimusu, w celu ustalenia stężeń takrolimusu wymaganych do bezpiecznej i skutecznej immunosupresji u dzieci po przeszczepie serca. Ogólnym celem tego badania jest poprawa długoterminowego przeżycia dzieci po przeszczepie serca poprzez optymalizację terapii immunosupresyjnej dziecka. Co ważne, interdyscyplinarny charakter tej propozycji badawczej wspieranej przez mentora ułatwi mi postęp w kierunku niezależnej kariery, rozwijając narzędzia medycyny precyzyjnej w celu poprawy wyników zdrowotnych u dzieci.