Dosage de tacrolimus guidé avec précision dans la transplantation cardiaque pédiatrique

Sur plus de 400 enfants recevant chaque année une transplantation cardiaque, la probabilité que l'enfant meure dans les cinq ans (25 %) équivaut à la possibilité que l'enfant vive plus de 20 ans après la transplantation. Le succès de la greffe, et donc la survie à long terme de l'enfant, est bien connu pour être en corrélation avec l'obtention d'une immunosuppression adéquate pour prévenir le rejet, en particulier dans la période suivant immédiatement la greffe. Atteindre une immunosuppression adéquate est compliqué par plusieurs facteurs, dont beaucoup ont un impact sur la pharmacocinétique (PK) de l'agent immunosuppresseur. Ces facteurs comprennent l'âge du patient, la fonction rénale et hépatique, les médicaments concomitants, la génétique du patient et le temps post-transplantation. La surveillance fréquente et invasive des médicaments est utilisée en clinique pour évaluer l'impact de ces facteurs sur la pharmacocinétique d'un enfant et, par conséquent, sur la dose nécessaire pour atteindre et maintenir une immunosuppression adéquate. Cependant, cette approche empirique « deviner et vérifier » conduit souvent l'enfant à passer beaucoup de temps à recevoir un traitement immunosuppresseur inefficace ou dangereux, ce qui diminue la longévité de l'organe transplanté et donc la survie à long terme du patient. Une approche plus souhaitable serait de guider le dosage en utilisant une approche de médecine de précision, dans laquelle des facteurs spécifiques au patient sont utilisés a priori pour prédire la dose la plus susceptible d'obtenir une immunosuppression adéquate. Le développement d'une plateforme de médecine de précision pour l'immunosuppression après une greffe cardiaque pédiatrique a le potentiel d'améliorer non seulement les résultats chez les receveurs de greffe cardiaque, mais pour tous les types de greffe. Cette proposition vise à : 1) déterminer l'impact de la variation génétique du CYP3A5 sur les concentrations de tacrolimus chez les enfants, 2) valider de manière prospective l'utilité clinique d'une plateforme de médecine de précision guidée par PK chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques recevant une immunosuppression à base de tacrolimus ; et 3) identifier et corréler les biomarqueurs des résultats de la greffe et l'innocuité/l'effet du tacrolimus avec la pharmacocinétique du tacrolimus, afin d'établir les concentrations de tacrolimus requises pour une immunosuppression sûre et efficace chez les greffés cardiaques pédiatriques. L'objectif global de cette étude est d'améliorer la survie à long terme des enfants transplantés cardiaques via l'optimisation de la thérapie immunosuppressive de l'enfant. Il est important de noter que la nature interdisciplinaire de cette proposition de recherche encadrée facilitera ma progression vers une carrière indépendante dans le développement d'outils de médecine de précision pour améliorer les résultats de santé chez les enfants.