Präzisionsgesteuerte Tacrolimus-Dosierung bei der pädiatrischen Herztransplantation

Bei den mehr als 400 Kindern, die jährlich eine Herztransplantation erhalten, entspricht die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind innerhalb von fünf Jahren stirbt (25 %), dem Potenzial, dass das Kind > 20 Jahre nach der Transplantation lebt. Es ist bekannt, dass der Erfolg der Transplantation und damit das langfristige Überleben des Kindes mit dem Erreichen einer adäquaten Immunsuppression korrelieren, um eine Abstoßung zu verhindern, insbesondere in der Zeit unmittelbar nach der Transplantation. Das Erreichen einer adäquaten Immunsuppression wird durch mehrere Faktoren erschwert, von denen viele die Pharmakokinetik (PK) des Immunsuppressivums beeinflussen. Zu diesen Faktoren gehören das Alter des Patienten, die Nieren- und Leberfunktion, Begleitmedikationen, die Genetik des Patienten und die Zeit nach der Transplantation. Häufige, invasive Arzneimittelüberwachung wird klinisch verwendet, um zu beurteilen, wie sich diese Faktoren auf die PK eines einzelnen Kindes und damit auf die Dosis auswirken, die erforderlich ist, um eine angemessene Immunsuppression zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Dieser empirische Ansatz des „Ratens und Prüfens“ führt jedoch oft dazu, dass das Kind viel Zeit damit verbringt, eine immunsuppressive Therapie zu erhalten, die entweder unwirksam oder unsicher ist, was die Langlebigkeit des Transplantationsorgans und somit das langfristige Überleben des Patienten verringert. Ein wünschenswerterer Ansatz wäre es, die Dosierung unter Verwendung eines präzisionsmedizinischen Ansatzes zu steuern, wobei patientenspezifische Faktoren a priori verwendet werden, um die Dosis vorherzusagen, die am wahrscheinlichsten eine adäquate Immunsuppression erreicht. Die Entwicklung einer Plattform für Präzisionsmedizin zur Immunsuppression nach einer pädiatrischen Herztransplantation hat das Potenzial, nicht nur die Ergebnisse bei Herztransplantatempfängern, sondern bei allen Transplantationsarten zu verbessern. Dieser Vorschlag zielt darauf ab: 1) die Auswirkung der genetischen Variation von CYP3A5 auf die Tacrolimus-Konzentration bei Kindern zu bestimmen, 2) den klinischen Nutzen einer PK-gesteuerten Plattform für Präzisionsmedizin bei pädiatrischen Herztransplantationspatienten, die eine Tacrolimus-basierte Immunsuppression erhalten, prospektiv zu validieren; und 3) Identifizierung und Korrelation von Biomarkern für Transplantationsergebnisse und Tacrolimus-Sicherheit/-Wirkung mit der PK von Tacrolimus, um die Tacrolimus-Konzentrationen festzulegen, die für eine sichere und wirksame Immunsuppression bei pädiatrischen Herztransplantatempfängern erforderlich sind. Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, das Langzeitüberleben von Kindern mit Herztransplantation durch Optimierung der immunsuppressiven Therapie des Kindes zu verbessern. Wichtig ist, dass der interdisziplinäre Charakter dieses betreuten Forschungsvorschlags meinen Fortschritt in Richtung einer unabhängigen Karriere bei der Entwicklung von Präzisionsmedizininstrumenten zur Verbesserung der Gesundheitsergebnisse bei Kindern erleichtern wird.