Dosaggio guidato di precisione del tacrolimus nel trapianto di cuore pediatrico

Degli oltre 400 bambini che ricevono ogni anno un trapianto di cuore, la probabilità che il bambino muoia entro cinque anni (25%) è equivalente al potenziale che il bambino viva >20 anni dopo il trapianto. È noto che il successo del trapianto, e quindi la sopravvivenza a lungo termine del bambino, è correlato al raggiungimento di un'adeguata immunosoppressione per prevenire il rigetto, specialmente nel periodo immediatamente successivo al trapianto. Il raggiungimento di un'adeguata immunosoppressione è complicato da diversi fattori, molti dei quali incidono sulla farmacocinetica (PK) dell'agente immunosoppressivo. Questi fattori includono l'età del paziente, la funzionalità renale ed epatica, i farmaci concomitanti, la genetica del paziente e il tempo post-trapianto. Il monitoraggio frequente e invasivo del farmaco viene utilizzato clinicamente per valutare in che modo questi fattori influiscono sulla PK di un singolo bambino e, a sua volta, sulla dose necessaria per raggiungere e mantenere un'adeguata immunosoppressione. Tuttavia, questo approccio empirico "indovina e controlla" spesso fa sì che il bambino trascorra molto tempo ricevendo una terapia immunosoppressiva che è inefficace o non sicura, riducendo la longevità dell'organo trapiantato e quindi la sopravvivenza a lungo termine del paziente. Un approccio più auspicabile sarebbe quello di guidare il dosaggio utilizzando un approccio di medicina di precisione, in cui i fattori specifici del paziente vengono utilizzati a priori per prevedere la dose più probabile per ottenere un'adeguata immunosoppressione. Lo sviluppo di una piattaforma di medicina di precisione per l'immunosoppressione dopo il trapianto di cuore pediatrico ha il potenziale non solo per migliorare i risultati nei riceventi di trapianto di cuore, ma in tutti i tipi di trapianto. Questa proposta mira a: 1) determinare l'impatto della variazione genetica del CYP3A5 sulle concentrazioni di tacrolimus nei bambini, 2) convalidare in modo prospettico l'utilità clinica di una piattaforma di medicina di precisione PK-guidata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore che ricevono immunosoppressione basata su tacrolimus; e 3) identificare e correlare i biomarcatori degli esiti del trapianto e la sicurezza/effetto del tacrolimus con la farmacocinetica del tacrolimus, al fine di stabilire le concentrazioni di tacrolimus necessarie per un'immunosoppressione sicura ed efficace nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore. L'obiettivo generale di questo studio è migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei bambini con trapianto di cuore attraverso l'ottimizzazione della terapia immunosoppressiva del bambino. È importante sottolineare che la natura interdisciplinare di questa proposta di ricerca guidata faciliterà i miei progressi verso una carriera indipendente sviluppando strumenti di medicina di precisione per migliorare i risultati di salute nei bambini.