Tidlig empirisk anti-mycobacterium tuberkuloseterapi for sepsis i Afrika syd for Sahara (ATLAS)

Det primære formål med dette kliniske forsøg er at:

1) At udføre et randomiseret 2x2 faktorielt klinisk forsøg med 1) empirisk øjeblikkelig initiering af anti-TB-terapi plus standardbehandling vs diagnoseafhængig anti-TB-terapi plus standardbehandling, 2) sepsis-specifik anti-TB-terapi plus standardbehandling vs. konventionel WHO vægtbaseret anti-TB-terapi plus standardbehandling til patienter med sepsis i Uganda og Tanzania.

1a) For at bestemme, om empirisk øjeblikkelig initiering af anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer 28-dages dødelighed sammenlignet med diagnoseafhængig anti-TB-terapi plus standardbehandling.

1b) For at bestemme, om sepsis-specifik dosis anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer 28 dages dødelighed sammenlignet med konventionel WHO-vægtbaseret anti-TB-terapi plus standardbehandling.

De sekundære mål omfatter:

1. For at afgøre, om empirisk øjeblikkelig påbegyndelse af anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer dødeligheden på hospitalet sammenlignet med diagnoseafhængig anti-TB-terapi plus standardbehandling.
2. For at bestemme, om sepsis-specifik dosis anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer dødeligheden på hospitalet sammenlignet med konventionel WHO-vægtbaseret anti-TB-terapi plus standardbehandling.
3. For at bestemme, om empirisk øjeblikkelig initiering af anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer 6 måneders dødelighed sammenlignet med diagnoseafhængig anti-TB-terapi plus standardbehandling.
4. For at bestemme, om sepsis-specifik dosis anti-TB-terapi plus standardbehandling forbedrer 6 måneders dødelighed sammenlignet med konventionel WHO-vægtbaseret anti-TB-terapi plus standardbehandling.
5. For at bestemme sikkerheden ved øget dosis sepsis-specifik anti-TB-terapi for patienter med sepsis
6. At bestemme, om tidlig opnåelse af målserumlægemiddelkoncentrationer af isoniazid og rifampin, målt på dag 2 af TB-behandling, associerer med hurtigere klinisk forbedring blandt patienter med bekræftet TB.

Deltagerne vil være mænd eller kvinder i alderen ≥18 år, der lever med HIV i Tanzania eller Uganda, som er indlagt på et af undersøgelseshospitalerne med sepsis, defineret af en klinisk bekymring for infektion, en modificeret score for hurtig sepsis-relateret organsvigt (qSOFA) ≥2 (Glasgow Coma Scale-score <15, en respirationsfrekvens ≥22 eller et systolisk blodtryk ≤90 mmHg eller et gennemsnitligt arterielt tryk på ≤65 mmHg). Dette er et forsøg på flere steder på Kilimanjaro-regionens hospitaler i Tanzania (Kibong'oto Infectious Diseases Hospital og Kilimanjaro Christian Medical Centre) og Mbarara Regional Referral Hospital i Mbarara, Uganda. På begge regionale undersøgelsessteder er infrastrukturen for kliniske forsøg blevet udviklet over flere TB- og ikke-TB-relaterede interventionsundersøgelser støttet af NIH og andre finansieringskilder, herunder EDCTP, WHO, MRC og BMGF med tilhørende regulatoriske standarder. Desuden har begge regionale hospitalssystemer store rekrutteringspopulationer, der betjener mellemstore byer, hvor patienter modtager lokal pleje og som henvisningshospitaler for dem fra mere perifere omgivelser. Undersøgelsespopulationen vil blive indskrevet fra akut- eller indlæggelsesafdelingen. Antallet af indlæggelser af berettigede patienter, der præsenterer sepsis på hvert sted, giver mulighed for et konservativt skøn på 100 patienter pr. land pr. år for at være godt inden for opnåelse.

Efter indskrivning vil patienter blive randomiseret til 1) empirisk øjeblikkelig påbegyndelse af anti-TB-terapi plus standardbehandling vs diagnoseafhængig anti-TB-terapi plus standardbehandling og 2) konventionel WHO anbefalet vægtbaseret dosis anti-TB-terapi med rifampin, isoniazid, pyrazinamid og ethambutol plus pyridoxin plus standardterapi; eller sepsis-specifik dosis anti-TB-terapi med rifampin (~30mg/kg), isoniazid (~7,5mg/kg), pyrazinamid og ethambutol plus pyridoxin, plus standardbehandling.

Hver enkelt deltager vil gennemføre al deltageropfølgning 6 måneder efter tilmelding.