Frühe empirische Anti-Mycobacterium Tuberculosis-Therapie für Sepsis in Subsahara-Afrika (ATLAS)

Das Hauptziel dieser klinischen Studie ist:

1) Durchführung einer randomisierten 2x2-faktoriellen klinischen Studie zu 1) empirischer sofortiger Einleitung einer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung vs. diagnoseabhängiger Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung, 2) Sepsis-spezifischer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung vs. konventioneller WHO gewichtsbasierte Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung für Patienten mit Sepsis in Uganda und Tansania.

1a) Um zu bestimmen, ob der empirische sofortige Beginn einer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung die 28-Tage-Sterblichkeit im Vergleich zu einer diagnoseabhängigen Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung verbessert.

1b) Bestimmung, ob eine Anti-TB-Therapie mit spezifischer Sepsis-Dosis plus Standardbehandlung die 28-Tage-Sterblichkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen gewichtsbasierten Anti-TB-Therapie der WHO plus Standardbehandlung verbessert.

Zu den sekundären Zielen gehören:

1. Es sollte festgestellt werden, ob der empirische sofortige Beginn einer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung die Krankenhaussterblichkeit im Vergleich zu einer diagnoseabhängigen Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung verbessert.
2. Bestimmung, ob eine Anti-TB-Therapie mit spezifischer Sepsis-Dosis plus Standardversorgung die Krankenhaussterblichkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen gewichtsbasierten Anti-TB-Therapie der WHO plus Standardversorgung verbessert.
3. Bestimmung, ob die empirische sofortige Einleitung einer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung die 6-Monats-Sterblichkeit im Vergleich zu einer diagnoseabhängigen Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung verbessert.
4. Bestimmung, ob eine Anti-TB-Therapie mit spezifischer Sepsis-Dosis plus Standardbehandlung die 6-Monats-Sterblichkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen gewichtsbasierten Anti-TB-Therapie der WHO plus Standardbehandlung verbessert.
5. Bestimmung der Sicherheit einer Sepsis-spezifischen Anti-TB-Therapie mit erhöhter Dosis bei Patienten mit Sepsis
6. Bestimmung, ob ein frühes Erreichen der Zielkonzentrationen von Isoniazid und Rifampin im Serum, gemessen am Tag 2 der TB-Behandlung, mit einer schnelleren klinischen Besserung bei Patienten mit bestätigter TB einhergeht.

Die Teilnehmer sind Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren, die mit HIV in Tansania oder Uganda leben und in eines der Studienkrankenhäuser mit Sepsis eingeliefert werden, definiert durch klinische Bedenken hinsichtlich einer Infektion, einem modifizierten Quick Sepsis-related Organ Failure Assessment (qSOFA) Score ≥2 (Glasgow Coma Scale Score <15, eine Atemfrequenz ≥22 oder ein systolischer Blutdruck ≤90 mmHg oder ein mittlerer arterieller Druck von ≤65 mmHg). Dies ist eine standortübergreifende Studie in Krankenhäusern der Region Kilimanjaro in Tansania (Kibong'oto Infectious Diseases Hospital und Kilimanjaro Christian Medical Centre) und im Mbarara Regional Referral Hospital in Mbarara, Uganda. An beiden regionalen Studienstandorten wurde eine Infrastruktur für klinische Studien über mehrere TB- und nicht TB-bezogene Interventionsstudien entwickelt, die von den NIH und anderen Geldgebern, einschließlich EDCTP, WHO, MRC und BMGF, mit zugehörigen regulatorischen Standards unterstützt werden. Darüber hinaus verfügen beide regionalen Krankenhaussysteme über große Rekrutierungspopulationen, die mittelgroße Städte versorgen, in denen Patienten lokale Versorgung erhalten, und als Überweisungskrankenhäuser für Patienten aus eher peripheren Umgebungen dienen. Die Studienpopulation wird aus der Notfall- oder stationären Abteilung aufgenommen. Die Aufnahmezahlen geeigneter Patienten mit Sepsis an jedem Standort lassen eine konservative Schätzung von 100 Patienten pro Land und Jahr zu, die gut erreichbar sind.

Nach der Aufnahme werden die Patienten randomisiert zu 1) empirischer sofortiger Einleitung einer Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung vs. diagnoseabhängiger Anti-TB-Therapie plus Standardversorgung und 2) konventioneller, von der WHO empfohlener gewichtsbasierter Dosis-Anti-TB-Therapie mit Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol plus Pyridoxin plus Standardtherapie; oder sepsisspezifische Dosis-Anti-TB-Therapie mit Rifampin (~30 mg/kg), Isoniazid (~7,5 mg/kg), Pyrazinamid und Ethambutol plus Pyridoxin plus Standardbehandlung.

Jeder einzelne Teilnehmer wird alle Teilnehmer-Follow-up 6 Monate nach der Anmeldung abschließen.