Terapia empírica temprana anti-Mycobacterium tuberculosis para la sepsis en África subsahariana (ATLAS)

El objetivo principal de este ensayo clínico es:

1) Realizar un ensayo clínico aleatorizado factorial 2x2 de 1) inicio empírico inmediato de terapia antituberculosa más atención estándar frente a terapia antituberculosa dependiente del diagnóstico más atención estándar, 2) terapia antituberculosa específica para sepsis más atención estándar frente a la OMS convencional terapia antituberculosa basada en el peso más atención estándar para pacientes que presentan sepsis en Uganda y Tanzania.

1a) Determinar si el inicio empírico inmediato de la terapia antituberculosa más la atención estándar mejora la mortalidad a los 28 días en comparación con la terapia antituberculosa dependiente del diagnóstico más la atención estándar.

1b) Determinar si la terapia antituberculosa en dosis específica para sepsis más atención estándar mejora la mortalidad a los 28 días en comparación con la terapia antituberculosa convencional basada en el peso de la OMS más atención estándar.

Los objetivos secundarios incluyen:

1. Determinar si el inicio empírico inmediato de la terapia antituberculosa más la atención estándar mejora la mortalidad hospitalaria en comparación con la terapia antituberculosa dependiente del diagnóstico más la atención estándar.
2. Determinar si la terapia antituberculosa en dosis específica para la sepsis más la atención estándar mejora la mortalidad hospitalaria en comparación con la terapia antituberculosa convencional basada en el peso de la OMS más la atención estándar.
3. Determinar si el inicio empírico inmediato de la terapia antituberculosa más la atención estándar mejora la mortalidad a los 6 meses en comparación con la terapia antituberculosa dependiente del diagnóstico más la atención estándar.
4. Determinar si la terapia antituberculosa en dosis específica para sepsis más atención estándar mejora la mortalidad a los 6 meses en comparación con la terapia antituberculosa convencional basada en el peso de la OMS más atención estándar.
5. Determinar la seguridad del tratamiento antituberculoso específico para la sepsis con dosis aumentadas para pacientes con sepsis
6. Determinar si el logro temprano de las concentraciones séricas objetivo de isoniazida y rifampicina, medidas en el día 2 del tratamiento de la TB, se asocia con una mejoría clínica más rápida entre los pacientes con TB confirmada.

Los participantes serán hombres o mujeres de ≥18 años que viven con el VIH en Tanzania o Uganda que ingresan en uno de los hospitales del estudio con sepsis, definida por una preocupación clínica por la infección, una puntuación modificada de evaluación rápida de insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis (qSOFA). ≥2 (puntuación en la escala de coma de Glasgow <15, una frecuencia respiratoria ≥22 o una presión arterial sistólica ≤90 mmHg o una presión arterial media de ≤65 mmHg). Este es un ensayo multisitio en los hospitales de la región de Kilimanjaro en Tanzania (Hospital de Enfermedades Infecciosas de Kibong'oto y Centro Médico Cristiano de Kilimanjaro) y el Hospital Regional de Referencia de Mbarara en Mbarara, Uganda. En ambos sitios de estudio regionales, la infraestructura de ensayos clínicos se ha desarrollado sobre múltiples estudios de intervención relacionados con la TB y no relacionados con la TB respaldados por los NIH y otros financiadores, incluidos EDCTP, OMS, MRC y BMGF con estándares regulatorios asociados. Además, ambos sistemas de hospitales regionales tienen grandes poblaciones de reclutamiento que prestan servicios en ciudades medianas donde los pacientes reciben atención local y como hospitales de referencia para aquellos de entornos más periféricos. La población de estudio se inscribirá en las salas de emergencia o de hospitalización. Los números de admisión de pacientes elegibles que presentan sepsis en cada sitio permiten una estimación conservadora de 100 pacientes por país por año para estar dentro del alcance.

Después de la inscripción, los pacientes serán asignados aleatoriamente a 1) inicio empírico inmediato de terapia antituberculosa más atención estándar versus terapia antituberculosa dependiente del diagnóstico más atención estándar y 2) terapia antituberculosa convencional de dosis basada en el peso recomendada por la OMS con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol más piridoxina, más terapia estándar; o terapia antituberculosa de dosis específica para sepsis con rifampicina (~30 mg/kg), isoniazida (~7,5 mg/kg), pirazinamida y etambutol más piridoxina, más atención estándar.

Cada participante individual completará todo el seguimiento de los participantes a los 6 meses de la inscripción.