Terapia Empírica Inicial Anti-Mycobacterium Tuberculosis para Sepse na África Subsaariana (ATLAS)
Um ensaio clínico randomizado de terapia empírica precoce anti-micobacteriose para sepse na África subsaariana
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O principal objetivo deste ensaio clínico é:
1) Conduzir um estudo clínico fatorial randomizado 2x2 de 1) início imediato empírico de terapia anti-TB mais tratamento padrão versus terapia anti-TB dependente de diagnóstico mais tratamento padrão, 2) terapia anti-TB específica para sepse mais tratamento padrão versus OMS convencional terapia anti-TB baseada no peso mais tratamento padrão para pacientes com sepse em Uganda e na Tanzânia.
1a) Determinar se o início imediato empírico da terapia anti-TB mais tratamento padrão melhora a mortalidade em 28 dias em comparação com a terapia anti-TB dependente de diagnóstico mais tratamento padrão.
1b) Determinar se a terapia anti-TB de dose específica para sepse mais tratamento padrão melhora a mortalidade em 28 dias em comparação com a terapia anti-TB baseada no peso convencional da OMS mais tratamento padrão.
Os objetivos secundários incluem:
- Determinar se o início imediato empírico da terapia anti-TB mais tratamento padrão melhora a mortalidade intra-hospitalar em comparação com a terapia anti-TB dependente de diagnóstico mais tratamento padrão.
- Determinar se a terapia anti-TB de dose específica para sepse mais o tratamento padrão melhora a mortalidade intra-hospitalar em comparação com a terapia anti-TB baseada no peso convencional da OMS mais o tratamento padrão.
- Determinar se o início imediato empírico da terapia anti-TB mais o tratamento padrão melhora a mortalidade em 6 meses em comparação com a terapia anti-TB dependente do diagnóstico mais o tratamento padrão.
- Determinar se a terapia anti-TB de dose específica para sepse mais o tratamento padrão melhora a mortalidade em 6 meses em comparação com a terapia anti-TB baseada no peso convencional da OMS mais o tratamento padrão.
- Para determinar a segurança da dose aumentada de terapia anti-TB específica para sepse para pacientes com sepse
- Determinar se a obtenção precoce das concentrações séricas alvo de isoniazida e rifampicina, medidas no dia 2 do tratamento de TB, associa-se a uma melhora clínica mais rápida entre os pacientes com TB confirmada.
Os participantes serão homens ou mulheres com idade ≥18 anos vivendo com HIV na Tanzânia ou Uganda que são internados em um dos hospitais do estudo com sepse, definida por uma preocupação clínica de infecção, uma pontuação modificada de avaliação rápida de falência de órgãos relacionada à sepse (qSOFA) ≥2 (pontuação da escala de coma de Glasgow <15, frequência respiratória ≥22 ou pressão arterial sistólica ≤90 mmHg ou pressão arterial média ≤65 mmHg). Este é um estudo em vários locais nos hospitais da região de Kilimanjaro na Tanzânia (Kibong'oto Infectious Diseases Hospital e Kilimanjaro Christian Medical Center) e no Mbarara Regional Referral Hospital em Mbarara, Uganda. Em ambos os locais de estudo regionais, a infraestrutura de ensaios clínicos foi desenvolvida em vários estudos de intervenção relacionados à TB e não relacionados à TB, apoiados pelo NIH e outros financiadores, incluindo EDCTP, OMS, MRC e BMGF com padrões regulatórios associados. Além disso, ambos os sistemas hospitalares regionais têm grandes populações de recrutamento que atendem cidades de médio porte, onde os pacientes recebem atendimento local e como hospitais de referência para aqueles de ambientes mais periféricos. A população do estudo será inscrita nas enfermarias de emergência ou internação. O número de internações de pacientes elegíveis apresentando sepse em cada local permite que estimativas conservadoras de 100 pacientes por país por ano estejam bem dentro do alcance.
Após a inscrição, os pacientes serão randomizados para 1) início imediato empírico da terapia anti-TB mais tratamento padrão versus terapia anti-TB dependente do diagnóstico mais tratamento padrão e 2) terapia convencional anti-TB baseada no peso recomendada pela OMS com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol mais piridoxina, mais terapia padrão; ou terapia anti-TB de dose específica para sepse com rifampicina (~30mg/kg), isoniazida (~7,5mg/kg), pirazinamida e etambutol mais piridoxina, mais tratamento padrão.
Cada participante individual completará todo o acompanhamento do participante em 6 meses a partir da inscrição.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
- Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
- Homem ou mulher com idade ≥18 anos vivendo com HIV
- Admitido no hospital com 1) preocupação clínica com infecção; 2) ≥2 critérios de pontuação qSOFA (escala de coma de Glasgow <15, frequência respiratória ≥22 ou pressão arterial sistólica ≤90 mmHg ou pressão arterial média ≤65 mmHg)
- Residente dentro de uma área geográfica pré-definida para garantir acompanhamento clínico de TB
- Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz por 28 dias
Critério de exclusão:
- TB ativa conhecida ou recebendo terapia anti-TB
- Gravidez ou lactação. As mulheres passarão por triagem de gravidez na urina. As mulheres grávidas serão excluídas devido à possível toxicidade e teratogenicidade de altas doses de rifampicina e isoniazida incluídas na terapia anti-TB, bem como possível teratogenicidade do dolutegravir, que é recomendado como terapia antirretroviral de primeira linha neste estudo.
- Reações alérgicas conhecidas aos componentes da terapia anti-TB
- Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de um mês
- doença hepática conhecida
- Consumo de álcool > 14 drinques padronizados por semana e/ou > 4 drinques por dia para homens e > 7 drinques padronizados por semana e/ou > 3 drinques por dia para mulheres, definido como 14 gramas de etanol, conforme encontrado no exemplo 5 onças de vinho, 12 onças de cerveja ou 1,5 onças de 80 bebidas espirituosas
- Teste de antígeno criptocócico sérico positivo
- Tratamento atual com um medicamento conhecido por ter interação significativa com a terapia anti-TB
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Sem intervenção: Terapia anti-TB dependente de diagnóstico/dose convencional
Cuidado padrão por equipe de internação, incluindo ceftriaxona x 7 dias Se o teste de TB subseqüente for positivo, a OMS recomendou a terapia anti-TB baseada no peso x 28 dias |
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Experimental: Terapia anti-TB imediata/terapia anti-TB de dose convencional
Cuidados padrão por equipe de internação, incluindo ceftriaxona x 7 dias mais terapia anti-TB empírica imediata recomendada pela OMS com base no peso x 28 dias
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Os participantes do estudo receberão terapia anti-TB empírica imediata
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Experimental: Terapia anti-TB dependente de diagnóstico/dose específica para sepse
Cuidado padrão por equipe de internação, incluindo ceftriaxona x 7 dias Se o teste subsequente de TB for positivo, terapia anti-TB de dose específica para sepse x 28 dias |
Os participantes do estudo receberão terapia anti-TB convencional baseada no peso da OMS
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Experimental: Terapia anti-TB imediata/terapia anti-TB de dose específica para sepse
Cuidado padrão por equipe de internação incluindo ceftriaxona x 7 dias mais terapia anti-TB em dose específica para sepse empírica imediata x 28 dias
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Os participantes do estudo receberão terapia anti-TB empírica imediata
Os participantes do estudo receberão terapia anti-TB convencional baseada no peso da OMS
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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28-day Mortality
Prazo: 28 days from enrollment
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number of participants with mortality
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28 days from enrollment
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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In-hospital Mortality
Prazo: 28 days from enrollment
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number of participants with mortality while admitted to the hospital
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28 days from enrollment
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6-month Mortality
Prazo: 6 months from enrollment
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number of participants with mortality
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6 months from enrollment
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Time to Death
Prazo: 6 months from enrollment
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time from enrollment to date of mortality
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6 months from enrollment
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Duration of Hospitalization
Prazo: 6 months from enrollment
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time from enrollment to date of discharge from hospital, or death
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6 months from enrollment
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Time to Anti-TB Therapy
Prazo: 28 days from enrollment
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Time to administration of anti-TB therapy.
A value of 28 is assigned to those who did not receive anti-TB therapy.
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28 days from enrollment
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Adverse Events
Prazo: 28 days from enrollment
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Number of participants with adverse events associated with the trial
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28 days from enrollment
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Sepsis Etiology
Prazo: baseline specimen collection
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pathogen identified in blood by molecular TAC platform or culture
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baseline specimen collection
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Time to Ambulation
Prazo: 28 days from enrollment
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time from enrollment to date of first ambulation, or death.
Participants walking at start of study assigned 0, those who died prior to walking given a value of 28.
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28 days from enrollment
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Time to Temperature Normalization
Prazo: 28 days from enrollment
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Time until participant has a normal temperature (above 36C and below 38C).
Participants with normal temperature at baseline are assigned a value of 0.
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28 days from enrollment
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Peak Drug Concentration Isoniazid
Prazo: 2 days from enrollment
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Serum isoniazid peak concentration (Cmax)
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2 days from enrollment
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Peak Drug Concentration Rifampin
Prazo: 2 days from enrollment
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Serum rifampin peak concentration (Cmax)
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2 days from enrollment
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Total Drug Exposure Isoniazid
Prazo: 2 days from enrollment
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Serum isoniazid total area under the concentration time curve (AUC)
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2 days from enrollment
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Total Drug Exposure Rifampin
Prazo: 2 days from enrollment
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Serum total area under the concentration time curve (AUC)
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2 days from enrollment
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Moore, MD, University of Virginia
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Moore CC, Jacob ST, Banura P, Zhang J, Stroup S, Boulware DR, Scheld WM, Houpt ER, Liu J. Etiology of Sepsis in Uganda Using a Quantitative Polymerase Chain Reaction-based TaqMan Array Card. Clin Infect Dis. 2019 Jan 7;68(2):266-272. doi: 10.1093/cid/ciy472.
- Hazard RH, Kagina P, Kitayimbwa R, Male K, McShane M, Mubiru D, Welikhe E, Moore CC, Abdallah A. Effect of Empiric Anti-Mycobacterium tuberculosis Therapy on Survival Among Human Immunodeficiency Virus-Infected Adults Admitted With Sepsis to a Regional Referral Hospital in Uganda. Open Forum Infect Dis. 2019 Mar 14;6(4):ofz140. doi: 10.1093/ofid/ofz140. eCollection 2019 Apr.
- Mpagama SG, Ndusilo N, Stroup S, Kumburu H, Peloquin CA, Gratz J, Houpt ER, Kibiki GS, Heysell SK. Plasma drug activity in patients on treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):782-8. doi: 10.1128/AAC.01549-13. Epub 2013 Nov 18.
- Heysell SK, Mtabho C, Mpagama S, Mwaigwisya S, Pholwat S, Ndusilo N, Gratz J, Aarnoutse RE, Kibiki GS, Houpt ER. Plasma drug activity assay for treatment optimization in tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec;55(12):5819-25. doi: 10.1128/AAC.05561-11. Epub 2011 Oct 3.
- Byashalira K, Mbelele P, Semvua H, Chilongola J, Semvua S, Liyoyo A, Mmbaga B, Mfinanga S, Moore C, Heysell S, Mpagama S. Clinical outcomes of new algorithm for diagnosis and treatment of Tuberculosis sepsis in HIV patients. Int J Mycobacteriol. 2019 Oct-Dec;8(4):313-319. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_135_19.
- Said B, Nuwagira E, Liyoyo A, Arinaitwe R, Gitige C, Mushagara R, Buzaare P, Chongolo A, Jjunju S, Twesigye P, Boulware DR, Conaway M, Null M, Thomas TA, Heysell SK, Moore CC, Muzoora C, Mpagama SG. Early empiric anti-Mycobacterium tuberculosis therapy for sepsis in sub-Saharan Africa: a protocol of a randomised clinical trial. BMJ Open. 2022 Jun 6;12(6):e061953. doi: 10.1136/bmjopen-2022-061953.
- Otoupalova E, Ampaire L, Null M, Mujaga B, Liu J, Said B, Nuwagira E, Sariko M, Gidoi G, Gulinja A, Jjunju S, Rimoy A, Mwita FC, Kidola J, Atwiine O, Ocaaki D, Munyambalu DK, Rao P, Boulware DR, Thomas TA, Mpagama S, Muzoora C, Heysell SK, Moore CC. Aetiology of sepsis in adults living with HIV in East Africa: a secondary analysis of an open-label, multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. EClinicalMedicine. 2026 Jan 28;92:103719. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103719. eCollection 2026 Feb.
- Heysell SK, Mpagama SG, Nuwagira E, Said B, Conaway M, Null M, Thomas TA, Boulware DR, Otoupalova E, Arinaitwe R, Mushagara R, Edwards L, Buzaare P, Ngoma AM, Muganzi D, Gidoi G, Jjunju S, Gulinja A, Rimoy AG, Mwita FC, Kidola J, Atwiine O, Ocaaki D, Munyambalu DK, Liu J, Ampaire L, Mujaga B, Rao P, Liyoyo A, Sariko M, Muzoora C, Moore CC. Immediate or high-dose antituberculosis therapy for HIV-related sepsis in Tanzania and Uganda (ATLAS): a phase 3, open-label, randomised, controlled, 2 x 2 factorial, superiority trial. Lancet Infect Dis. 2026 Jun;26(6):601-613. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00747-9. Epub 2026 Jan 28.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 22611
- U01AI150508-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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