Involvering af skeletmuskelfibrocytter i sarcOpeni hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (MOTOR)

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en almindelig og potentielt alvorlig kronisk inflammatorisk luftvejssygdom. Det har en anslået udbredelse på 12 % i Europa, hvilket gør det til et stort folkesundhedsproblem. Det er i øjeblikket den tredje hyppigste dødsårsag på verdensplan og rammer en højere andel af mænd (kønsforhold 1,5:1,9). Den vigtigste risikofaktor er eksponering for cigaretrøg (uanset om den er aktiv eller passiv), der er ansvarlig for 80 % af tilfældene. Eksponering for andre stoffer såsom fine partikler og brændstofrøg kan også føre til udvikling af sygdommen. Endelig er en gunstig genetisk baggrund nu almindeligt accepteret som en risikofaktor.

KOL-diagnose er baseret på lungefunktionsmåling: ikke-reversibelt obstruktivt respiratorisk syndrom, dvs. en Tiffeneau-koefficient (FEV1/FVC) < 70 % efter inhalation af et bronkodilaterende middel. På lungeniveau er det karakteriseret ved bronkial remodeling forbundet med parenchymal ødelæggelse, hvilket på den ene side resulterer i peribronchial fibrose, og på den anden side i emfysem bullae relateret til ruptur af alveolevæggene.

Dens styring er global og kombinerer en række medicinske og ikke-medicinske foranstaltninger: brug af bronkodilatatorer og inhalerede kortikosteroider, rygestop (hvis relevant), forebyggelsesstrategier inklusive vaccination, fysisk håndtering såsom respiratorisk rehabilitering og håndtering af komorbiditeter.

Faktisk betragtes KOL i øjeblikket som en systemisk sygdom med overvejende respiratorisk involvering forbundet med talrige komorbiditeter. Disse omfatter hjerte-kar-sygdomme, osteoporose, depression, bronkopulmonal cancer og muskeldysfunktion. Sidstnævnte er karakteriseret ved et fald i muskelstyrke og volumen og kaldes også sarkopeni. Sarkopeni er til stede hos 4 til 66 % af patienterne og er forbundet med en særlig alvorlig patientprofil, da patienter med lav muskelmasse har en dødelighed 13 gange højere end patienter med normal muskelmasse (efter justering for åndedrætsfunktion).

Sarkopeni er defineret ved tab af både muskelmasse og styrke, og der er udført omfattende arbejde i den geriatriske befolkning, hvilket har ført til udarbejdelse af europæiske anbefalinger, som anses for anvendelige i KOL-populationen. Sarkopeni kan således defineres ved et fald i det appendikulære muskelmasseindeks (ASM eller Appendicular Skeletal Muscle Mass divideret med højden) målt ved dexametri (eller bifotonisk røntgenabsorptiometri) på mindre end 7,0 kg/m2 hos mænd og 5,5 kg /m2 hos kvinder. Men selvom måling af slank kropsmasse anbefales af både HAS (COPD care pathway guide) og de seneste anbefalinger fra Société de Pneumologie de Langue Française (fransksproget lungesamfund), er denne tilstand i øjeblikket stort set underdiagnosticeret i KOL patienter. Desuden er der ingen specifik behandling for sarkopeni: den eneste intervention, der har vist sig at være effektiv, er træningstræning som en del af respiratorisk rehabilitering.

Talrige undersøgelser har beskrevet de histologiske ændringer, der karakteriserer muskelskader hos KOL-patienter, især i quadriceps. Disse omfatter et fald i diameteren og vaskulariseringen af ​​muskelfibre, forbundet med en ændring i fibermetabolismen: forsvinden af ​​type I-fibre (overvejende oxidativ metabolisme) til fordel for type II-fibre (glykolytisk metabolisme). Lokal inflammation observeres også, nogle gange forbundet med nekrose og en stigning i procentdelen af ​​regenererende fibre. De oprindelige mekanismer er dog stadig stort set ukendte.

Fibrocytter er celler, der stammer fra blodmonocytter og er i stand til at migrere fra blodstrømmen til forskellige organer. De kan udøve pro-fibrotiske funktioner ved selv at udskille kollagen eller aktivere kollagen sekretion af fibroblaster. Dette er især tilfældet i lungerne hos KOL-patienter, hvor de spiller en nøglerolle i bronchial obstruktiv sygdom: de rekrutteres i blodet under en akut forværring af KOL, og deres tæthed øges på det peribronchiale niveau og er negativt korreleret med parametre for lungefunktion.

De kan dog også spille en pro-inflammatorisk rolle og påvirke metabolismen af ​​residente celler. Det er for nylig blevet vist, at deres differentiering er ledsaget af en metabolisk omprogrammering, der fremmer oxidativ phosphorylering. Desuden viser nyere data opnået i en musemodel deres involvering i vævsreparation efter muskelskade.

På grund af deres evne til at udskille pro-inflammatoriske faktorer og deres mulige indflydelse på metabolismen af ​​myofibere, kunne undersøgelse af deres rolle i udviklingen af ​​sarkopeni hos KOL-patienter derfor være en lovende vej. På grund af deres foretrukne rekruttering via en CXCL12/CXCR4 kemotaktisk akse ville migrationen af ​​disse celler mod beskadiget væv (lunge, muskel) hos KOL-patienter potentielt reagere på en terapeutisk strategi ved CXCR4-modulation.