Beteiligung von Skelettmuskelfibrozyten an SarcOpenie bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (MOTOR)

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine häufige und potenziell schwerwiegende chronisch-entzündliche Atemwegserkrankung. Die Prävalenzrate in Europa wird auf 12 % geschätzt, was sie zu einem großen Problem für die öffentliche Gesundheit macht. Sie ist derzeit die dritthäufigste Todesursache weltweit und betrifft einen höheren Anteil der Männer (Geschlechterverhältnis 1,5:1,9). Der Hauptrisikofaktor ist die Exposition gegenüber Zigarettenrauch (ob aktiv oder passiv), der für 80 % der Fälle verantwortlich ist. Auch die Exposition gegenüber anderen Stoffen wie Feinstaub und Kraftstoffrauch kann zur Entstehung der Krankheit führen. Schließlich wird ein günstiger genetischer Hintergrund mittlerweile allgemein als Risikofaktor akzeptiert.

Die COPD-Diagnose basiert auf der Messung der Lungenfunktion: nicht reversibles obstruktives respiratorisches Syndrom, d. h. ein Tiffeneau-Koeffizient (FEV1/FVC) < 70 % nach Inhalation eines Bronchodilatatormittels. Auf pulmonaler Ebene ist es durch einen Umbau der Bronchien gekennzeichnet, der mit einer Zerstörung des Parenchyms einhergeht, was einerseits zu einer peribronchialen Fibrose und andererseits zu einem Emphysem bullae im Zusammenhang mit dem Bruch der Alveolarwände führt.

Das Management ist global und kombiniert eine Reihe medizinischer und nicht-medizinischer Maßnahmen: Einsatz von Bronchodilatatoren und inhalativen Kortikosteroiden, Raucherentwöhnung (falls zutreffend), Präventionsstrategien einschließlich Impfungen, körperliche Behandlung wie Atemwegsrehabilitation und Behandlung von Komorbiditäten.

Tatsächlich gilt COPD derzeit als systemische Erkrankung mit vorwiegend respiratorischer Beteiligung und zahlreichen Komorbiditäten. Dazu gehören Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoporose, Depressionen, bronchopulmonale Krebserkrankungen und Muskelfunktionsstörungen. Letzteres ist durch eine Abnahme der Muskelkraft und des Muskelvolumens gekennzeichnet und wird auch Sarkopenie genannt. Sarkopenie liegt bei 4 bis 66 % der Patienten vor und ist mit einem besonders schweren Patientenprofil verbunden, da Patienten mit geringer Muskelmasse eine 13-mal höhere Sterblichkeit aufweisen als Patienten mit normaler Muskelmasse (nach Anpassung an die Atemfunktion).

Unter Sarkopenie versteht man den Verlust sowohl von Muskelmasse als auch von Muskelkraft. Es wurden umfangreiche Untersuchungen zur geriatrischen Bevölkerung durchgeführt, die zur Ausarbeitung europäischer Empfehlungen führten, die als auf die COPD-Population anwendbar erachtet werden. Somit kann Sarkopenie durch eine Abnahme des appendikulären Muskelmassenindex (ASM oder appendikuläre Skelettmuskelmasse dividiert durch Körpergröße), gemessen durch Dexametrie (oder biphotonische Röntgenabsorptiometrie), von weniger als 7,0 kg/m2 bei Männern und 5,5 kg definiert werden /m2 bei Frauen. Obwohl die Messung der fettfreien Körpermasse sowohl im HAS (COPD Care Path Path Guide) als auch in den neuesten Empfehlungen der Société de Pneumologie de Langue Française (französischsprachige Lungengesellschaft) empfohlen wird, wird dieser Zustand bei COPD derzeit weitgehend unterdiagnostiziert Patienten. Darüber hinaus gibt es keine spezifische Behandlung für Sarkopenie: Die einzige Intervention, die sich als wirksam erwiesen hat, ist körperliches Training im Rahmen der Atemwegsrehabilitation.

Zahlreiche Studien haben die histologischen Veränderungen beschrieben, die Muskelschäden bei COPD-Patienten, insbesondere im Quadrizeps, charakterisieren. Dazu gehört eine Verringerung des Durchmessers und der Vaskularisierung der Muskelfasern, verbunden mit einer Veränderung des Faserstoffwechsels: Verschwinden der Fasern vom Typ I (vorwiegend oxidativer Stoffwechsel) zugunsten von Fasern vom Typ II (glykolytischer Stoffwechsel). Es werden auch lokale Entzündungen beobachtet, die manchmal mit Nekrose und einem Anstieg des Anteils regenerierender Fasern einhergehen. Die Entstehungsmechanismen sind jedoch noch weitgehend unbekannt.

Fibrozyten sind aus Blutmonozyten abgeleitete Zellen, die aus dem Blutkreislauf in verschiedene Organe wandern können. Sie können profibrotische Funktionen ausüben, indem sie selbst Kollagen absondern oder die Kollagensekretion durch Fibroblasten aktivieren. Dies ist insbesondere in der Lunge von COPD-Patienten der Fall, wo sie eine Schlüsselrolle bei der obstruktiven Bronchialerkrankung spielen: Sie werden während einer akuten COPD-Exazerbation im Blut rekrutiert, und ihre Dichte ist auf peribronchialer Ebene erhöht und korreliert negativ mit der Parameter der Lungenfunktion.

Möglicherweise spielen sie jedoch auch eine entzündungsfördernde Rolle und beeinflussen den Stoffwechsel der ansässigen Zellen. Kürzlich wurde gezeigt, dass ihre Differenzierung mit einer metabolischen Neuprogrammierung einhergeht, die die oxidative Phosphorylierung fördert. Darüber hinaus zeigen aktuelle Daten aus einem Mausmodell, dass sie an der Gewebereparatur nach Muskelverletzungen beteiligt sind.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, entzündungsfördernde Faktoren abzusondern, und ihres möglichen Einflusses auf den Metabolismus von Myofasern könnte die Untersuchung ihrer Rolle bei der Entstehung von Sarkopenie bei COPD-Patienten daher ein vielversprechender Weg sein. Aufgrund ihrer bevorzugten Rekrutierung über eine chemotaktische CXCL12/CXCR4-Achse würde die Migration dieser Zellen in Richtung geschädigter Gewebe (Lunge, Muskeln) von COPD-Patienten außerdem möglicherweise auf eine therapeutische Strategie durch CXCR4-Modulation reagieren.