Et forsøg med Pamiparib med Tislelizumab hos patienter med avancerede tumorer med homologe rekombinationsreparationsdefekter (IMPARP-HRD)

Inklusionskriterier:

1. Har givet skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde ≥ 18 år

3. Patienten har dokumentation for mindst 1 af følgende genomiske træk forbundet med HRD

   • Kohorte A - enhver af:

     • En kimlinje eller somatisk genetisk ændring, der vides eller mistænkes for at være skadelig i et af følgende HR-relaterede gener (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • En somatisk genetisk ændring, der er kendt eller mistænkt for at være skadelig i BRCA1 eller BRCA2
     • En udbredt mutationssignatur 3 som bestemt af WGS (≥ 20% af de samlede mutationer tilskrevet)
     • Tilstedeværelsen af ​​en positiv HRD-status ved hjælp af et NGS-assay, der inkluderer vurdering for genomisk ustabilitet
     • Kohorte A udelukker højgradig serøs ovariecancer, TNBC og prostatacancer
   • Kohorte B - en patogen kimlinje BRCA1- eller BRCA2-mutation Bemærk: Genomiske træk forbundet med HRD skal være blevet bestemt ud fra en prøve opnået ≤ 12 måneder før datoen for registrering i denne undersøgelse med undtagelse af genetiske ændringer i kimlinien, som kan være blevet bestemt ud fra en prøve opnået til enhver tid.
4. Patient accepterer indsamling og brug af deres friske tumorbiopsiprøve under screening for WGS Bemærk: En frisk tumorbiopsi er ikke påkrævet for patienter, der har fået WGS udført inden for 12 måneder før registrering til undersøgelsen
5. Fortsætter med at opfylde alle inklusionskriterierne i henhold til TRIAGE Framework-protokollen
6. Målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1 (se bilag 2)

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før registrering, uafhængig af blod- eller blodpladetransfusion inden for 2 uger:

   • Hæmoglobin ≥ 90 g/L
   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x ULN, uanset tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser
   • AST ≤ 3,0 x ULN, uanset tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (ved fraktionering skal ≤ 90 % af total bilirubin være ukonjugeret.

   Total bilirubin skal være <4 x ULN for patienter med Gilberts syndrom)

   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning (bilag 5)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤2,5x ULN hvis på antikoagulantia)
8. Patienten har evnen til at tage oral medicin uden sygehistorie med malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan skade compliance og/eller absorption af undersøgelsesbehandlingen
9. WOCBP skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (se bilag 3) og have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsens registrering
10. Ikke-sterile mænd og deres kvindelige partnere skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ikke-sterile mænd skal undgå sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter det sidste forsøgslægemiddel
11. Kvindelige patienter skal acceptere ikke at amme, der starter ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet
12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder at gennemgå biopsier, behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Et eller flere af eksklusionskriterierne i henhold til TRIAGE Framework-protokollen gælder

2. Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer

   Bemærk: Forudgående blokade af immunkontrolpunkter er tilladt, forudsat at alle nedenstående kriterier er opfyldt:

   • Patienter må ikke have modtaget immuncheckpoint-blokaden inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering
   • Patienter må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi

   • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt løst eller løst til grad

     1 før screening for denne undersøgelse. Patienter med en endokrin AE på grund af immunterapi er tilladt, forudsat at de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske

   • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednisolon eller tilsvarende pr. dag
3. Enhver uafklaret toksicitet (≥CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling, med undtagelse af alopeci Bemærk: Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesbehandlingen (f.eks. høretab, perifer neuropati) er berettiget
4. Behandling med stærke CYP3A-inducere inden for 10 dage (eller ≤ 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før registrering. Kendt behov for behandling med stærke CYP3A4-inducere under undersøgelsesbehandling.

5. Symptomatisk eller aktuel historie med aktivt fremadskridende CNS-metastaser. Patienter med en historie med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Målbar sygdom pr. RECIST 1.1 skal være til stede uden for CNS
   • Hos patienter, der har modtaget CNS-styret behandling, er der ingen klinisk evidens for midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og registrering til undersøgelsen (radiologisk revurdering er ikke påkrævet)
   • Patienten har ikke modtaget strålebehandling inden for 14 dage før registrering Bemærk: Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt

   Bemærk: Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, hvor CNS-styret behandling ikke er indiceret, er kvalificerede

6. Historie om leptomeningeal sygdom
7. Gennemsnitlig QTc ≥ 470 ms beregnet ud fra tredobbelte EKG'er ved hjælp af Fredericias korrektion

8. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan recidiverende, med følgende undtagelser:

   • Kontrolleret type 1 diabetes
   • Hypothyroidisme håndteres uden anden behandling end med hormonsubstitutionsterapi
   • Kontrolleret cøliaki
   • Hudsygdom, der ikke kræver systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, alopeci)
   • Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig i fravær af eksterne udløsende faktorer

9. Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før registrering, med følgende undtagelser:

   • Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende)
   • Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalationskortikosteroid med minimal systemisk absorption
   • Kort kur (≤ 7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand
10. Positiv HIV-test ved screening
11. Patienter med aktiv HBV (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv HBsAg-test ved screening) eller HCV Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​HBcAb og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA
12. Patienter med alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder aktiv tuberkulose og COVID-19
13. Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder diabetes, hypertension, lungefibrose, akutte lungesygdomme osv.
14. Anamnese med ikke-viral hepatitis eller skrumpelever

15. Et af følgende kardiovaskulære kriterier:

    • Aktuelt tegn på hjerteiskæmi.
    • Aktuel symptomatisk lungeemboli.
    • Akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før studieregistrering.
    • Hjertesvigt af New York Heart Association Classification III eller IV (se bilag 6) ≤ 6 måneder før studieregistrering.
    • Grad ≥ 2 ventrikulær arytmi ≤ 6 måneder før studieregistrering.
    • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
16. Har fået en levende vaccine inden for 4 uger før registrering
17. Kendt følsomhed over for enhver komponent af pamiparib og/eller tislelizumab