Zkouška pamiparibu s tislelizumabem u pacientů s pokročilými nádory s homologními rekombinačními opravnými defekty (IMPARP-HRD)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytli písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let

3. Pacient má dokumentaci alespoň 1 z následujících genomických znaků spojených s HRD

   • Kohorta A – kterýkoli z:

     • Zárodečná nebo somatická genetická změna, o které je známo nebo existuje podezření, že je škodlivá v jednom z následujících genů souvisejících s HR (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Somatická genetická změna, o které je známo nebo existuje podezření, že je škodlivá u BRCA1 nebo BRCA2
     • Převládající mutační signatura 3, jak je stanoveno WGS (≥ 20 % celkových připsaných mutací)
     • Přítomnost pozitivního stavu HRD pomocí testu NGS, který zahrnuje posouzení genomové nestability
     • Kohorta A nezahrnuje serózní rakovinu vaječníků vysokého stupně, TNBC a rakovinu prostaty
   • Kohorta B – patogenní zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2 Poznámka: Genomické rysy spojené s HRD musí být stanoveny ze vzorku získaného ≤ 12 měsíců před datem registrace do této studie s výjimkou zárodečných genetických změn, které lze určit z vzorek získaný kdykoli.
4. Pacient souhlasí s odběrem a použitím svého čerstvého vzorku biopsie nádoru během screeningu na WGS Poznámka: Čerstvá biopsie nádoru není vyžadována u pacientů, kteří podstoupili WGS během 12 měsíců před registrací do studie.
5. Nadále splňuje všechna kritéria pro zařazení podle protokolu TRIAGE Framework
6. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 (viz dodatek 2)

7. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 7 dnů před registrací, nezávisle na transfuzi krve nebo krevních destiček během 2 týdnů:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • ALT ≤ 3,0 x ULN, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz
   • AST ≤ 3,0 x ULN, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Při frakcionaci ≤ 90 % celkového bilirubinu by mělo být nekonjugováno.

   Celkový bilirubin musí být <4x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle rovnice spolupráce v epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) (příloha 5)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤2,5x ULN při léčbě antikoagulancii)
8. Pacient má schopnost užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo jiných stavů, které mohou zhoršit compliance a/nebo absorpci studijní léčby
9. WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby (viz příloha 3) a mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od registrace studie
10. Nesterilní muži a jejich partnerky musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Nesterilní muži se musí vyhýbat dárcovství spermatu po dobu trvání studie a alespoň 6 měsíců po posledním zkoumaném léku
11. Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně biopsií, léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

1. Platí jedno nebo více kritérií vyloučení podle protokolu TRIAGE Framework

2. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP

   Poznámka: Předchozí blokáda imunitního kontrolního bodu je povolena za předpokladu, že jsou splněna všechna níže uvedená kritéria:

   • Pacienti nesmí dostat blokádu imunitního kontrolního bodu do 28 dnů od registrace do studie
   • U pacientů se nesmí projevit toxicita, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie

   • Všechny AE při předchozí imunoterapii musí zcela vymizet nebo vymizet do stupně

     1 před screeningem pro tuto studii. Pacienti s endokrinní AE v důsledku imunoterapie jsou povoleni za předpokladu, že jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí

   • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a nevyžadovat udržovací dávky > 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu denně
3. Jakákoli nevyřešená toxicita (≥CTCAE stupeň 2) z předchozí protirakovinné terapie, s výjimkou alopecie Poznámka: Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována studovanou léčbou (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie).
4. Léčba silnými induktory CYP3A během 10 dnů (nebo ≤ 5 poločasů, podle toho, který je kratší) před registrací. Známá potřeba léčby silnými induktory CYP3A4 během studijní léčby.

5. Symptomatická nebo aktuální historie aktivně progredujících metastáz do CNS. Pacienti s anamnézou léčených lézí CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   • Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 musí být přítomno mimo CNS
   • U pacientů, kteří podstoupili léčbu zaměřenou na CNS, neexistuje žádný klinický důkaz přechodné progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a registrací do studie (nevyžaduje se opětovné radiologické vyšetření)
   • Pacient nedostal radioterapii do 14 dnů před registrací Poznámka: Je povolena antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku, u kterých není indikována terapie zaměřená na CNS

6. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
7. Střední QTc ≥ 470 ms vypočtené z trojitého EKG pomocí Fredericia's Correction

8. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které může recidivovat, s následujícími výjimkami:

   • Kontrolovaný diabetes 1. typu
   • Hypotyreóza byla zvládnuta jinou léčbou než hormonální substituční terapií
   • Kontrolovaná celiakie
   • Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)
   • Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějších spouštěcích faktorů

9. Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 2 týdnů před registrací, s následujícími výjimkami:

   • Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně)
   • Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroid s minimální systémovou absorpcí
   • Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidů předepisovaných profylakticky nebo k léčbě neautoimunitního stavu
10. Pozitivní HIV test při screeningu
11. Pacienti s aktivní HBV (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test HBsAg při screeningu) nebo HCV Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost HBcAb a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA
12. Pacienti se závažnými chronickými nebo aktivními infekcemi vyžadujícími systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně aktivní tuberkulózy a COVID-19
13. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonitidy nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně diabetu, hypertenze, plicní fibrózy, akutních plicních onemocnění atd.
14. Nevirová hepatitida nebo cirhóza v anamnéze

15. Kterékoli z následujících kardiovaskulárních kritérií:

    • Současné známky srdeční ischemie.
    • Současná symptomatická plicní embolie.
    • Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před registrací do studie.
    • Srdeční selhání klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association (viz příloha 6) ≤ 6 měsíců před registrací do studie.
    • Komorová arytmie stupně ≥ 2 ≤ 6 měsíců před registrací do studie.
    • Cévní mozková příhoda v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou studovaných léků.
16. Byla mu podána živá vakcína během 4 týdnů před registrací
17. Známá citlivost na kteroukoli složku pamiparibu a/nebo tislelizumabu