Um teste de pamiparibe com tislelizumabe em pacientes com tumores avançados com defeitos de reparo por recombinação homóloga (IMPARP-HRD)

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade

3. O paciente tem documentação de pelo menos 1 das seguintes características genômicas associadas a HRD

   • Coorte A - qualquer um dos seguintes:

     • Uma linhagem germinativa ou alteração genética somática conhecida ou suspeita de ser deletéria em um dos seguintes genes relacionados ao RH (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Uma alteração genética somática sabidamente ou suspeita de ser deletéria em BRCA1 ou BRCA2
     • Uma assinatura mutacional prevalente 3 conforme determinado por WGS (≥ 20% do total de mutações atribuídas)
     • A presença de um status de HRD positivo usando um ensaio NGS que inclui avaliação para instabilidade genômica
     • A coorte A exclui câncer de ovário seroso de alto grau, TNBC e câncer de próstata
   • Coorte B - uma mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2 patogênica Nota: As características genômicas associadas a HRD devem ter sido determinadas a partir de uma amostra obtida ≤ 12 meses antes da data de registro neste estudo, com exceção de alterações genéticas germinativas que podem ter sido determinadas a partir de uma amostra obtida a qualquer momento.
4. O paciente concorda com a coleta e uso de sua amostra de biópsia de tumor fresco durante a triagem para WGS Nota: Uma biópsia de tumor fresco não é necessária para pacientes que tiveram WGS realizado dentro de 12 meses antes do registro no estudo
5. Continua a atender a todos os critérios de inclusão de acordo com o protocolo TRIAGE Framework
6. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1 (consulte o Apêndice 2)

7. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 7 dias antes do registro, independente de transfusão de sangue ou plaquetas em 2 semanas:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x LSN, independentemente da presença ou ausência de metástases hepáticas
   • AST ≤ 3,0 x LSN, independentemente da presença ou ausência de metástases hepáticas
   • A bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (no fracionamento ≤ 90% da bilirrubina total deve ser não conjugada.

   A bilirrubina total deve ser <4 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert)

   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pela equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) (apêndice 5)
   • INR ≤ 1,5x LSN (≤2,5x LSN se em uso de anticoagulantes)
8. O paciente tem a capacidade de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica ou outras condições que possam prejudicar a adesão e/ou absorção do tratamento do estudo
9. O WOCBP deve concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo (consulte o Apêndice 3) e ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após o registro no estudo
10. Homens não estéreis e suas parceiras devem concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Homens não estéreis devem evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o último medicamento do estudo
11. A paciente do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 6 meses após a administração final do medicamento do estudo
12. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo biópsias, tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Um ou mais dos critérios de exclusão de acordo com o protocolo TRIAGE Framework se aplica

2. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP

   Nota: O bloqueio prévio do ponto de controle imunológico é permitido desde que todos os critérios abaixo sejam atendidos:

   • Os pacientes não devem ter recebido o bloqueio do ponto de controle imunológico dentro de 28 dias após o registro no estudo
   • Os pacientes não devem ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior

   • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para grau

     1 antes da triagem para este estudo. Pacientes com um EA endócrino devido à imunoterapia são permitidos desde que sejam mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e sejam assintomáticos

   • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter sofrido recorrência de um EA se reintroduzido e não requerer doses de manutenção de > 10 mg de prednisolona ou equivalente por dia
3. Qualquer toxicidade não resolvida (≥CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia perda auditiva, neuropatia periférica) são elegíveis
4. Tratamento com indutores fortes de CYP3A dentro de 10 dias (ou ≤ 5 meias-vidas, o que for menor) antes do registro. Necessidade conhecida de tratamento com indutores fortes de CYP3A4 durante o tratamento do estudo.

5. História sintomática ou atual de metástases no SNC com progressão ativa. Pacientes com histórico de lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   • Doença mensurável por RECIST 1.1 deve estar presente fora do SNC
   • Em pacientes que receberam terapia dirigida ao SNC, não há evidência clínica de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o registro no estudo (reavaliação radiológica não é necessária)
   • O paciente não recebeu radioterapia nos 14 dias anteriores ao registro Nota: A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida

   Nota: Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas nas quais a terapia dirigida ao SNC não é indicada são elegíveis

6. Histórico de doença leptomeníngea
7. QTc médio ≥ 470 ms calculado a partir de ECGs triplicados usando a Correção de Fredericia

8. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recidivar, com as seguintes exceções:

   • Diabetes tipo 1 controlado
   • Hipotireoidismo tratado sem nenhum tratamento além da terapia de reposição hormonal
   • doença celíaca controlada
   • Doença de pele que não requer tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia)
   • Qualquer outra doença cuja recorrência não é esperada na ausência de fatores desencadeantes externos

9. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outra medicação imunossupressora nas 2 semanas anteriores ao registro, com as seguintes exceções:

   • Esteróide de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente)
   • Corticosteroide tópico, ocular, intra-articular, intranasal ou inalatório com absorção sistêmica mínima
   • Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteroide prescrito profilaticamente ou para o tratamento de uma condição não autoimune
10. Teste de HIV positivo na triagem
11. Pacientes com HBV ativo (crônico ou agudo; definido como tendo um teste de HBsAg positivo na triagem) ou HCV Observação: pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de HBcAb e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA HCV
12. Pacientes com infecções crônicas graves ou ativas que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo tuberculose ativa e COVID-19
13. Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas, etc.
14. História de hepatite não viral ou cirrose

15. Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares:

    • Evidência atual de isquemia cardíaca.
    • Embolia pulmonar sintomática atual.
    • Infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes do registro no estudo.
    • Insuficiência cardíaca da classificação III ou IV da New York Heart Association (consulte o Apêndice 6) ≤ 6 meses antes do registro no estudo.
    • Grau ≥ 2 arritmia ventricular ≤ 6 meses antes do registro no estudo.
    • Histórico de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
16. Foi administrado uma vacina viva dentro de 4 semanas antes do registro
17. Sensibilidade conhecida a qualquer componente do pamiparibe e/ou tislelizumabe