상동 재조합 수복 결함이 있는 진행성 종양 환자에서 Pamiparib와 Tislelizumab의 임상시험 (IMPARP-HRD)

포함 기준:

1. 서면 동의서를 제공했습니다.
2. 만 18세 이상의 남성 또는 여성

3. 환자는 HRD와 관련된 다음 게놈 특징 중 적어도 하나에 대한 문서를 가지고 있습니다.

   • 코호트 A - 다음 중 하나:

     • 다음 HR 관련 유전자(ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • BRCA1 또는 BRCA2에 해로운 것으로 알려지거나 의심되는 체세포 유전자 변이
     • WGS에 의해 결정된 널리 퍼진 돌연변이 시그니처 3(총 돌연변이의 ≥ 20%가 귀속됨)
     • 게놈 불안정성에 대한 평가를 포함하는 NGS 분석을 사용한 양성 HRD 상태의 존재
     • 코호트 A는 고등급 장액성 난소암, TNBC 및 전립선암을 제외합니다.
   • 코호트 B - 병원성 생식계열 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이 참고: HRD와 관련된 게놈 특징은 본 연구 등록일로부터 ≤ 12개월 전에 얻은 샘플에서 결정되어야 합니다. 언제든지 얻은 샘플.
4. 환자는 WGS 스크리닝 동안 신선한 종양 생검 샘플의 수집 및 사용에 동의합니다. 참고: 연구 등록 전 12개월 이내에 WGS를 수행한 환자에게는 신선한 종양 생검이 필요하지 않습니다.
5. TRIAGE 프레임워크 프로토콜에 따라 모든 포함 기준을 계속 충족합니다.
6. RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병(부록 2 참조)

7. 2주 이내에 혈액 또는 혈소판 수혈과 무관하게 등록 전 7일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

   • 헤모글로빈 ≥ 90g/L
   • ANC ≥ 1.5x109/L
   • 혈소판 수 ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3.0 x ULN, 간 전이 유무에 관계없이
   • AST ≤ 3.0 x ULN, 간 전이의 유무에 관계없이
   • 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(분획 시 ≤ 90%의 총 빌리루빈은 비포합되어야 합니다.

   총 빌리루빈은 길버트 증후군 환자의 경우 <4 x ULN이어야 함)

   • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x ULN 또는 eGFR ≥ 30mL/min/1.73 만성 신장 질환 역학 협력(CKD-EPI) 방정식에 의한 m2(부록 5)
   • INR ≤ 1.5x ULN(≤2.5x 항응고제를 사용하는 경우 ULN)
8. 환자는 흡수 장애 또는 기타 만성 위장병 또는 연구 치료제의 순응도 및/또는 흡수를 해칠 수 있는 기타 상태의 병력 없이 경구 약물을 복용할 수 있는 능력이 있습니다.
9. WOCBP는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안(부록 3 참조) 매우 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 하며 연구 등록 7일 이내에 혈청 임신 검사 음성을 받아야 합니다.
10. 불임 남성과 그들의 여성 파트너는 연구 기간 동안 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 비불임 남성은 연구 기간 동안 그리고 마지막 연구 약물 투여 후 최소 6개월 동안 정자 기증을 피해야 합니다.
11. 여성 환자는 스크리닝 시부터 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 6개월 동안 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다.
12. 환자는 생검, 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

1. TRIAGE 프레임워크 프로토콜에 따른 하나 이상의 제외 기준이 적용됩니다.

2. PARP 억제제를 사용한 이전 치료

   참고: 사전 면역 체크포인트 차단은 아래의 모든 기준이 충족되는 경우 허용됩니다.

   • 환자는 연구 등록 후 28일 이내에 면역 체크포인트 차단을 받은 적이 없어야 합니다.
   • 환자는 이전 면역 요법을 영구적으로 중단하게 만드는 독성을 경험하지 않아야 합니다.

   • 이전 면역요법을 받는 동안 모든 AE는 완전히 해결되었거나 등급으로 해결되어야 합니다.

     1 본 연구를 위한 스크리닝 전. 면역요법으로 인한 내분비계 AE 환자는 적절한 대체 요법으로 안정적으로 유지되고 무증상인 경우 허용됩니다.

   • AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가적인 면역억제제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재감염된 경우 AE의 재발을 경험하지 않았어야 하며, 유지 용량 > 10 mg 프레드니솔론 또는 일일 등가물을 필요로 하지 않아야 합니다.
3. 탈모증을 제외한 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성(≥CTCAE 등급 2) 청력 손실, 말초 신경 병증) 자격이 있습니다.
4. 등록 전 10일 이내(또는 ≤ 5 반감기, 둘 중 짧은 쪽)에 강력한 CYP3A 유도제로 치료. 연구 치료 중 강력한 CYP3A4 유도제로 치료할 필요성이 알려져 있습니다.

5. 활발히 진행 중인 CNS 전이의 증상 또는 현재 병력. 치료받은 CNS 병변의 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

   • RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
   • CNS 지시 요법을 받은 환자의 경우, CNS 지시 요법 완료와 연구 등록 사이에 중간 진행의 임상적 증거가 없습니다(방사선학적 재평가가 필요하지 않음).
   • 환자는 등록 전 14일 이내에 방사선 요법을 받지 않았습니다. 참고: 안정적인 용량의 항경련제 요법은 허용됩니다.

   참고: CNS 지시 요법이 적응되지 않는 무증상 뇌전이 환자는 적격입니다.

6. 연수막 질환의 병력
7. Fredericia's Correction을 사용하여 3회 ECG에서 계산된 평균 QTc ≥ 470ms

8. 활동성 자가면역 질환 또는 재발할 수 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 경우(다음 제외):

   • 통제된 제1형 당뇨병
   • 갑상선기능저하증은 호르몬 대체 요법 이외의 치료 없이 관리됨
   • 통제된 체강 질병
   • 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선, 탈모증)
   • 기타 외부 유발요인이 없으면 재발이 예상되지 않는 질병

9. 다음을 제외하고 등록 전 2주 이내에 코르티코스테로이드(1일 10mg 이상의 프레드니손 또는 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태:

   • 부신 대체 스테로이드(프레드니손 또는 이에 상응하는 일일 용량 ≤ 10mg)
   • 전신 흡수가 최소인 국소, 안구, 관절내, 비강내 또는 흡입용 코르티코스테로이드
   • 예방적 또는 비자기면역 질환의 치료를 위해 처방된 코르티코스테로이드의 단기간(≤ 7일)
10. 스크리닝 시 양성 HIV 테스트
11. 활동성 HBV(만성 또는 급성; 스크리닝 시 양성 HBsAg 검사를 갖는 것으로 정의됨) 또는 HCV를 가진 환자 참고: 과거 또는 해결된 HBV 감염(HBcAb의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. HCV 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
12. 활동성 결핵 및 COVID-19를 포함하여 전신 항균, 항진균 또는 항바이러스 요법이 필요한 중증 만성 또는 활동성 감염 환자
13. 간질성폐질환, 비감염성폐렴 또는 당뇨, 고혈압, 폐섬유증, 급성폐질환 등 조절되지 않는 전신질환의 병력이 있는 환자
14. 비바이러스성 간염 또는 간경변의 병력

15. 다음 심혈관 기준 중 하나:

    • 심장 허혈의 현재 증거.
    • 현재 증상이 있는 폐색전증.
    • 연구 등록 전 6개월 이하의 급성 심근경색.
    • New York Heart Association Classification III 또는 IV의 심부전(부록 6 참조) ≤ 연구 등록 6개월 전.
    • 등급 ≥ 2 심실성 부정맥 ≤ 연구 등록 전 6개월.
    • 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고의 병력.
16. 등록 전 4주 이내에 생백신을 투여받았음
17. pamiparib 및/또는 tislelizumab의 모든 구성 요소에 대해 알려진 민감도