A pamiparib tislelizumabbal végzett kísérlete előrehaladott daganatos betegeknél, homológ rekombinációs hibákkal javítva (IMPARP-HRD)

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezését adta
2. Férfi vagy nő ≥ 18 éves

3. A páciens a következő, a HRD-vel kapcsolatos genomiális jellemzők közül legalább egyet dokumentál

   • A kohorsz – a következők bármelyike:

     • Csíravonal vagy szomatikus genetikai elváltozás, amelyről ismert vagy feltételezhető, hogy káros az alábbi, HR-hez kapcsolódó gének egyikében (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Olyan szomatikus genetikai elváltozás, amelyről ismert vagy gyaníthatóan káros a BRCA1 vagy BRCA2
     • Elterjedt mutációs szignatúra 3 a WGS alapján (az összes tulajdonított mutáció ≥ 20%-a)
     • Pozitív HRD-státusz jelenléte NGS-teszttel, amely magában foglalja a genomi instabilitás értékelését
     • Az A kohorsz kizárja a magas fokú savós petefészekrákot, a TNBC-t és a prosztatarákot
   • B kohorsz – patogén csíravonal BRCA1 vagy BRCA2 mutáció Megjegyzés: A HRD-vel kapcsolatos genomiális jellemzőket a vizsgálatba való regisztráció dátuma előtt ≤ 12 hónappal vett mintából kell meghatározni, kivéve a csíravonal genetikai elváltozásait, amelyek egy bármikor kapott mintát.
4. A páciens beleegyezik, hogy friss tumorbiopsziás mintáját gyűjtsék és felhasználják a WGS-szűrés során. Megjegyzés: Nem szükséges friss tumorbiopszia azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 12 hónapon belül WGS-t végeztek.
5. Továbbra is megfelel az összes felvételi feltételnek a TRIAGE Framework protokoll szerint
6. Mérhető betegség, a RECIST 1.1 meghatározása szerint (lásd a 2. függeléket)

7. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az alábbi laboratóriumi eredmények határoznak meg a regisztrációt megelőző 7 napon belül, függetlenül a 2 héten belüli vér- vagy vérlemezke-transzfúziótól:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5x109/L
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x a ULN, függetlenül a májmetasztázisok jelenlététől vagy hiányától
   • AST ≤ 3,0 x a ULN, függetlenül a májmetasztázisok jelenlététől vagy hiányától
   • Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (frakcionáláskor a teljes bilirubin ≤ 90%-ának konjugálatlannak kell lennie.

   A Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinszintjének a normálérték felső határának négyszerese alatt kell lennie)

   • Szérum kreatinin ≤ 1,5x ULN vagy eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) egyenlettel (5. melléklet)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤ 2,5x ULN, ha véralvadásgátlót szed)
8. A beteg képes szájon át szedni a gyógyszereket anélkül, hogy a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség szerepel, vagy egyéb olyan állapot, amely ronthatja a vizsgálati kezelés betartását és/vagy felszívódását
9. A WOCBP-nek bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig (lásd a 3. függeléket), és negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati regisztrációt követő 7 napon belül.
10. A nem steril hímeknek és női partnereiknek bele kell állapodniuk, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig. A nem steril hímeknek kerülniük kell a spermaadást a vizsgálat időtartama alatt és legalább 6 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer bevétele után.
11. A nőbetegnek bele kell egyeznie, hogy nem szoptat a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, valamint az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 6 hónapig.
12. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a biopsziát, a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. A TRIAGE Framework protokoll szerint egy vagy több kizárási feltétel érvényes

2. Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés

   Megjegyzés: Az előzetes immunellenőrző pont blokkolása megengedett, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

   • A betegek a vizsgálat regisztrációjától számított 28 napon belül nem kaphatják meg az immunellenőrzési pont blokkolását
   • A betegek nem tapasztalhattak olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett

   • Az előzetes immunterápia során minden nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy fokozatosnak kell lennie

     1 a vizsgálat előtt. Az immunterápia miatt endokrin AE-ben szenvedő betegek engedélyezettek, feltéve, hogy stabilan megfelelő helyettesítő terápiában részesülnek és tünetmentesek.

   • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta megismétlődését, ha újra kiváltotta, és nem igényelhet napi 10 mg-nál nagyobb prednizolont vagy azzal egyenértékű fenntartó dózist.
3. Bármilyen megoldatlan toxicitás (≥CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes terápia során, az alopecia kivételével Megjegyzés: Olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati kezelés súlyosbítja (pl. halláskárosodás, perifériás neuropátia) alkalmasak
4. Kezelés erős CYP3A induktorokkal a regisztrációt megelőző 10 napon belül (vagy ≤ 5 felezési idővel, attól függően, hogy melyik a rövidebb). Erős CYP3A4-induktorokkal végzett kezelés szükségessége a vizsgálati kezelés során.

5. Aktívan előrehaladó központi idegrendszeri metasztázisok tüneti vagy jelenlegi anamnézisében. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri elváltozások szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

   • A RECIST 1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie
   • Azoknál a betegeknél, akik központi idegrendszerre irányított terápiában részesültek, nincs klinikai bizonyíték a CNS-irányított terápia befejezése és a vizsgálatba való regisztráció közötti átmeneti progresszióra (radiológiai újraértékelés nem szükséges)
   • A beteg a regisztrációt megelőző 14 napon belül nem kapott sugárkezelést Megjegyzés: Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett

   Megjegyzés: Tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknél a központi idegrendszerre irányított terápia nem javasolt

6. Leptomeningealis betegség története
7. Átlagos QTc ≥ 470 ms Fredericia-korrekcióval háromszori EKG-ból számítva

8. Aktív autoimmun betegség vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely visszaeshet, a következő kivételekkel:

   • Kontrollált 1-es típusú cukorbetegség
   • A pajzsmirigy alulműködését nem kezelték más kezeléssel, csak hormonpótló terápiával
   • Kontrollált cöliákia
   • Szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegség (pl. vitiligo, pikkelysömör, alopecia)
   • Bármilyen más betegség, amely külső kiváltó tényezők hiányában várhatóan nem kiújul

9. Minden olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényelt kortikoszteroiddal (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a regisztrációt megelőző 2 héten belül, az alábbi kivételekkel:

   • Mellékvese-pótló szteroid (napi adag ≤ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű)
   • Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroid, minimális szisztémás felszívódással
   • Profilaktikusan vagy nem autoimmun állapot kezelésére felírt kortikoszteroid rövid kúra (≤ 7 nap)
10. Pozitív HIV-teszt a szűréskor
11. Aktív HBV-ben (krónikus vagy akut; pozitív HBsAg-teszt a szűréskor) vagy HCV-ben szenvedő betegek. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re
12. Súlyos krónikus vagy aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényelnek, beleértve az aktív tuberkulózist és a COVID-19-et
13. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség, nem fertőző tüdőgyulladás vagy kontrollálatlan szisztémás betegség szerepel, beleértve a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a tüdőfibrózist, az akut tüdőbetegségeket stb.
14. Nem vírusos hepatitis vagy cirrhosis anamnézisében

15. A következő kardiovaszkuláris kritériumok bármelyike:

    • A szív ischaemia jelenlegi bizonyítékai.
    • Jelenlegi tüneti tüdőembólia.
    • Akut miokardiális infarktus ≤ 6 hónappal a vizsgálati regisztráció előtt.
    • A New York Heart Association III. vagy IV. besorolása szerinti szívelégtelenség (lásd a 6. függeléket) ≤ 6 hónappal a vizsgálat regisztrációja előtt.
    • ≥ 2. fokozatú kamrai aritmia ≤ 6 hónappal a vizsgálati regisztráció előtt.
    • Cerebrovascularis baleset a kórtörténetben a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 6 hónapon belül.
16. A regisztrációt megelőző 4 héten belül élő vakcinát adtak be
17. Ismert érzékenység a pamiparib és/vagy tislelizumab bármely összetevőjével szemben