Un essai du pamiparib associé au tislelizumab chez des patients atteints de tumeurs avancées présentant des défauts de réparation par recombinaison homologue (IMPARP-HRD)

Critère d'intégration:

1. Avoir fourni un consentement éclairé écrit
2. Homme ou femme ≥ 18 ans

3. Le patient a une documentation d'au moins 1 des caractéristiques génomiques suivantes associées au HRD

   • Cohorte A - n'importe laquelle de :

     • Une altération génétique germinale ou somatique connue ou suspectée d'être délétère dans l'un des gènes liés à la RH suivants (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Une altération génétique somatique connue ou suspectée d'être délétère dans BRCA1 ou BRCA2
     • Une signature mutationnelle prévalente 3 telle que déterminée par WGS (≥ 20 % du total des mutations attribuées)
     • La présence d'un statut HRD positif à l'aide d'un test NGS qui comprend une évaluation de l'instabilité génomique
     • La cohorte A exclut le cancer séreux de l'ovaire de haut grade, le CSTN et le cancer de la prostate
   • Cohorte B - une mutation pathogène de la lignée germinale BRCA1 ou BRCA2 échantillon obtenu à tout moment.
4. Le patient accepte la collecte et l'utilisation de son échantillon de biopsie tumorale fraîche lors du dépistage du WGS
5. Continue de répondre à tous les critères d'inclusion selon le protocole du cadre TRIAGE
6. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST 1.1 (voir annexe 2)

7. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant l'enregistrement, indépendamment de la transfusion de sang ou de plaquettes dans les 2 semaines :

   • Hémoglobine ≥ 90 g/L
   • NAN ≥ 1,5x109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x la LSN, indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques
   • AST ≤ 3,0 x la LSN, indépendamment de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (Sur fractionnement ≤ 90 % de la bilirubine totale doit être non conjuguée.

   La bilirubine totale doit être <4 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)

   • Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2 par l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (annexe 5)
   • INR ≤ 1,5x LSN (≤2,5x LSN si sous anticoagulants)
8. Le patient a la capacité de prendre des médicaments par voie orale sans antécédents médicaux de malabsorption ou d'autres maladies gastro-intestinales chroniques, ou d'autres conditions pouvant nuire à l'observance et/ou à l'absorption du traitement à l'étude
9. WOCBP doit accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement à l'étude (voir annexe 3), et avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude.
10. Les hommes non stériles et leurs partenaires féminines doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes non stériles doivent éviter le don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier médicament à l'étude
11. La patiente doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude
12. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les biopsies, le traitement, les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

1. Un ou plusieurs des critères d'exclusion selon le protocole TRIAGE Framework s'appliquent

2. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP

   Remarque : le blocage préalable du point de contrôle immunitaire est autorisé à condition que tous les critères ci-dessous soient remplis :

   • Les patients ne doivent pas avoir reçu le blocage du point de contrôle immunitaire dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude
   • Les patients ne doivent pas avoir présenté de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure

   • Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au grade

     1 avant le dépistage pour cette étude. Les patients présentant un EI endocrinien dû à l'immunothérapie sont autorisés à condition qu'ils soient maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et qu'ils soient asymptomatiques

   • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas nécessiter de doses d'entretien > 10 mg de prednisolone ou équivalent par jour
3. Toute toxicité non résolue (≥ CTCAE grade 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie perte auditive, neuropathie périphérique) sont éligibles
4. Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A dans les 10 jours (ou ≤ 5 demi-vies, selon la plus courte) avant l'enregistrement. Besoin connu de traitement par des inducteurs puissants du CYP3A4 pendant le traitement de l'étude.

5. Antécédents symptomatiques ou actuels de métastases du SNC en progression active. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • La maladie mesurable selon RECIST 1.1 doit être présente en dehors du SNC
   • Chez les patients qui ont reçu un traitement dirigé par le SNC, il n'y a aucune preuve clinique de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'inscription à l'étude (une réévaluation radiologique n'est pas nécessaire)
   • Le patient n'a pas reçu de radiothérapie dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Remarque : Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.

   Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques pour lesquelles un traitement dirigé contre le SNC n'est pas indiqué sont éligibles

6. Antécédents de maladie leptoméningée
7. QTc moyen ≥ 470 ms calculé à partir d'ECG en triple en utilisant la correction de Fredericia

8. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune pouvant rechuter, avec les exceptions suivantes :

   • Diabète de type 1 contrôlé
   • Hypothyroïdie prise en charge sans autre traitement que le traitement hormonal substitutif
   • Maladie coeliaque contrôlée
   • Maladie cutanée ne nécessitant pas de traitement systémique (par ex. vitiligo, psoriasis, alopécie)
   • Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise en l'absence de facteurs déclenchants externes

9. Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant l'enregistrement, avec les exceptions suivantes :

   • Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent)
   • Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec une absorption systémique minimale
   • Cure courte (≤ 7 jours) de corticoïdes prescrits en prophylaxie ou pour le traitement d'une affection non auto-immune
10. Test VIH positif lors du dépistage
11. Patients avec VHB actif (chronique ou aigu ; défini comme ayant un test HBsAg positif lors du dépistage) ou VHC Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
12. Patients atteints d'infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique, y compris la tuberculose active et le COVID-19
13. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladies systémiques non contrôlées, notamment le diabète, l'hypertension, la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës, etc.
14. Antécédents d'hépatite non virale ou de cirrhose

15. L'un des critères cardiovasculaires suivants :

    • Preuve actuelle d'ischémie cardiaque.
    • Embolie pulmonaire symptomatique actuelle.
    • Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude.
    • Insuffisance cardiaque de classification III ou IV de la New York Heart Association (voir annexe 6) ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude.
    • Arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude.
    • Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose des médicaments à l'étude.
16. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
17. Sensibilité connue à tout composant du pamiparib et/ou du tislelizumab